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010 肺癌易感性与外源性化学物代谢酶基因多态性的关系
探索外源性化学物代谢酶的基因多态性与个体肺癌易感性的关系是近年肺癌病因学研究的热点之一.本文对Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶(CYP450、GSTs、NATs、mEH)基因多态性与个体肺癌易感性关系的研究进行综述.
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代谢酶基因多态性与结直肠癌易感性关系的病例对照研究
目的以自然随访人群为研究对象,研究Ⅰ、Ⅱ相代谢酶基因多态性与结直肠癌(CRC)易感性的关系.方法采用聚合酶链反应(PCR)-限制性片段长度多态性(RFLP)、等位基因特异性PCR(AS-PCR)和多重PCR分析技术,检测140例CRC患者和343名健康对照细胞色素P450氧化酶CYP1A1 6235T/C、CYP1A2 734C/A、CYP2E1-1259G/C和-1019C/T各位点多态性,谷胱甘肽转移酶GSTMu(GSTM1)和GST Theta(GSTT1)缺陷型,以及N-乙酰基转移酶基因NAT1和NAT2各等位基因型分布频率,分析其对CRC易感性的影响.结果等位基因CYP1A1 6235C、CYP1A2734A、CYP2E1-1259C、CYP2E1-1019T、GSTM1缺陷型、GSTT1缺陷型、NAT1*10和NAT2 Mx(x=1,2,3)的分布频率在病例组依次为31.65%、63.77%、23 02%、32.61%、57.25%、17.39%、26 45%和39.21%,对照组依次为39.85%、66 62%、20.27%、28.61%、55.46%、20.35%、25.22%和39.36%,所有基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律.单基因、多基因联合分层分析表明,CYP1A1 6235CC突变纯合型可显著降低CRC风险(OR=0.79,95%CI:0.63～0.99);在携带CYP1A2 734A等位基因个体,CYP1A1 6235C等位基因也可显著降低CRC风险(OR=0.53,95%CI:0.34～0.83);在GSTT1缺陷型个体,GSTM1缺陷型可使机体罹患CRC的风险显著升高(OR=4.41,95%CI:1.21～16.10).结论CYP1A1 6235C等位基因、GSTM1和T1缺陷基因型可影响机体对CRC的遗传易感性,前者是CRC的保护因素,后两者可使机体罹患CRC的风险增高.
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咖啡因探针法测定正常人肝脏N-乙酰化转移酶活性
目的建立一套测定咖啡因的3种主要代谢物5-乙酰氨基-6-甲酰氨基-3-甲基尿酸(AFMU)、1-甲基黄嘌呤(1X)和1-甲基尿酸(1U)的高效液相色谱法,探讨咖啡因代谢物在N-乙酰化酶活性评价中的意义.方法采用反相高效液相梯度洗脱法测定尿液内咖啡因代谢产物AFMU、1U和1X的相对含量,计算AFMU/(AFMU+1X+1U)比值,绘制概率分布直方图,确定正常人快、慢乙酰化代谢表型的截点(临界点).结果受试者可明显划分为快乙酰化者和慢乙酰化者,快、慢乙酰化代谢表型的临界点为0.26,快、慢乙酰化表型之比73∶17.结论本方法简便、准确、快速,适合于尿中咖啡因代谢物的测定及N-乙酰化转移酶活性的研究.
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龙葵碱对HepG2细胞NAT1酶活性及动力学影响的研究
目的 探讨龙葵碱诱导HepG2细胞凋亡的芳香胺Ⅳ-乙酰化转移酶(NAT)1的影响.方法 采用高效液相色谱法(HPLC),以对氨基笨甲酸(PABA)为底物,以PABA被NAT1乙酰化为乙酰对氨基苯甲酸(Ac-PABA)的量反应NAT1酶的活性.观察不同浓度、不同时间龙葵碱对完整HepG2细胞NAT1酶活性的影响;龙葵碱对HepG2细胞细胞质中NAT1酶活性的影响;通过改变底物PABA浓度,采用双倒数作图法,以底物PABA浓度的倒数(1/S)对NAT1反应速率的倒数(1/V)作直线,得出回归方程,计算K<,m>和<,max>.结果 在NAT1酶活性测定中,龙葵碱能显著降低HepG2完整细胞NAT1的活性;龙葵碱能够降低HepG2细胞质内NAT1的活性;随着作用时间的增加Ac-PABA生成的量逐渐增加,但在相同作用时间段龙葵碱能显著降低Ac-PABA生成的量.动力学研究表明,以PABA为底物,对于HepG2完整细胞,阴性对照组的K<,m>和V<,max>分别为(1.04 x 10<'-3>±8.36×10-5)mmol·L<'-1>、(1.64×10<'-4>±9.57×10<'-6>)nmol·10<'6>cells<'-1>,龙葵碱组的K<,m>和K<,max>分别为(1.06×10<'-3>±6.97×10<'-5>)mmol·L<'-1>和(1.48×10<'-4>±4.28×10<'-6>)nmol·10<'6>cells<'-1>·h<'-1>.对于HepG2细胞质,阴性对照组的K<,m>和V<,max>分别为(3.32×10<'-1>±2.35×10<'-4>)mmol·L<'-1>、(2.60×10<'-3>±6.79×10<'-6>)nmol·h<'-1>·mg pro<'-1>,龙葵碱组的K<,m>和K<,max>分别为(3.35×10<'-1>±1.66×10<'-4>)mmol·L<'-1>和(2.22x10<'-3>±8.12×10<'-6>)nmol·h<'-1>·mg(Pro)<'-1>,经统计学处理表明,对于HepG2完整细胞和细胞质,阴性对照组和龙葵碱组的K<,m>没有差异,而V<,max>差异显著结论 龙葵碱是HepG2细胞NAT1酶的非竞争性抑制剂.龙葵碱通过作用于NAT1与PABA结合位点以外的其他位点抑制NAT1酶的活性而诱导HepG2细胞凋亡.
关键词： 龙葵碱 HepG2人肝癌细胞 N-乙酰化转移酶 来氏常数 最大反应速率 -
N-乙酰化转移酶基因多态性与肺癌易感性关系的研究进展
代谢酶在外源性致癌物的体内代谢中起重要的激活与灭活作用.N-乙酰化转移酶(arylamine N-acetyltransferases,NAT)是人体内重要的致癌物灭活酶.编码代谢酶的基因存在着多态性现象,可导致代谢酶活性不同,使外源性致癌物在体内代谢存在个体间差异.个体对肺癌的易感性不仅与致癌物的暴露有关,还与代谢酶基因多态性相关.本文就NAT及其与肺癌易感性关系进行综述.
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代谢酶NAT2基因多态性与肺癌易感性关系的研究
目的 探讨代谢酶N-乙酰化转移酶2(NAT2)基因多态性与肺癌易感性的关系.方法 采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性技术检测152名正常人和150例原发性肺癌患者的外周血NAT2基因型.应用病例对照研究分析NAT2基因多态性与肺癌易感性的关系.结果 ①NAT2等位基因型WT/WT、WT/Mx、Mx/Mx在对照组中分布频率分别为28.9%、52.0%和19.1%;在肺癌组中分布频率分别为22.0%、45.3%和32.7%,两组比较差异有统计学意义(P=0.023).②携带NAT2慢乙酰化基因型个体患肺癌的风险是携带NAT2快乙酰化基因型个体的1.84倍(95%CI为1.044～3.231,P=0.035).③携带慢乙酰化基因型个体患肺腺癌的风险进一步升高,是携带快乙酰化基因型个体的2.49倍(95%CJ为1.242～4.973,P=0.010).④携带NAT2慢乙酰化基因型吸烟者患肺癌的风险是携带快乙酰化基因型吸烟者的2.34倍(95%CI为1.007～5.424,P=0.048).结论 NAT2慢乙酰化基因型显著增加中国汉族人群尤其是吸烟者患肺癌的风险.
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毒物代谢酶基因多态性与结肠腺癌易感性关联
目的探讨谷胱甘肽S-转移酶(GST)M1、T1和N-乙酰化转移酶1(NAT1)基因多态与散发性结肠腺癌(SCRAC)遗传易感性的关联.方法应用PCR-限制性片段长度多态性(RFLP)及多重PCR技术检测GSTM1、GSTT1和NAT1基因多态性.结果GSTM1、GSTT1空白基因型在对照组与病例组之间的频率比较,差异均无显著性,而NAT1*10的频率差异有显著性(27.8%:42.3%,P＜0 05).不同临床特征、老年或非老年SCRAC与对照组GSTM1空白基因型的频率比较,差异均无显著性;GSTT1空白基因型在SCRAC远端(66 2%,P＜0.05)、Dukes C期(80.8%,P＜0.01)及低分化(77.1%,P＜0.01)中的频率均显著高于对照组(47.5%).NAT1*10在不同部位SCRAC与对照组之间的频率差异无显著性,SCRAC在老年(52.7%,P＜0 01)、Dukes C期(53.8%,P＜0.05)及中分化(54.2%,P＜0.01)中的频率均显著高于对照组.结论GSTT1空白基因型与远端SCRAC易感性有关,癌肿多处于Dukes C期,多呈低分化腺癌;NAT1*10与SCRAC的遗传易感性有关,癌肿多见于老年患者,多处于DukesC期,多呈中度分化腺癌.
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乙肝病毒相关性肝病毒物代谢酶基因多态性研究
目的:探讨谷胱甘肽硫转移酶(GST)Ml、Tl及N-乙酰化转移酶1(NAT1)基因多态与肝炎肝硬化、乙肝相关性肝癌的易感性.方法:采用多重PCR和PCR-RFLP技术,检测60例肝细胞肝癌(病例组),66例肝炎肝硬化(肝硬化组)和73例乙肝标志物阴性的健康人(对照组)GSTM1、GSTT1和NAT1基因多态性.结果:GSTM1空白基因型在对照组中的频率显著低于肝癌组(x2=7.16,P＜0.01),GSTT1空白基因型、NAT1快代谢型在三组研究对象间的频率差异均无显著性;GSTM1空白/GSTT1空白/NAT1快代谢联合基因型在肝癌组中的频率显著高于对照组(x2=15.98,v=7,P＜0.05),具该联合基因型且HBV阳性的个体患肝癌的危险性升高了2.5倍(OR=2.49,95%CI=1.12-5.53).结论:GSTM1空白基因型与肝癌的发生有关,GSTM1空白/GSTT1空白/NAT1快代谢联合基因型且HBV阳性的个体患肝癌的危险性显著升高.
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药物代谢酶与肝癌
研究显示,药物代谢酶基因多态性与肝癌的发生和治疗有密切关系.本文参考文献,对药物代谢酶多态性与肝癌易感性及抗肝癌药物的关系综述如下.
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等位基因特异PCR检测N-乙酰化转移酶遗传多态性研究
目的与方法:改良一种适用于流行病学研究的N-乙酰化转移酶(NAT2)基因型的等位基因特异PCR(AS-PCR)检测方法,分析了3个NAT2基因突变点:481 T、590 A、857 A,并用此法对76例南京地区健康人群的NAT2基因型多态性进行了研究.从而也检验了该方法.结果:该人群中各基因频率:Wt(野生型)为0.5723:481 T为0.0395;590 A为0.2368;857 A为0.1513.与白种人比较差异有显著性,而与文献报道的亚州人群频率分布特征基本一致.结论:南京地区健康人群中与快反应相关的NAT2基因型占多数(82.9%);本文改良的AS-PCR检测方法经验证为NAT2基因多态性研究的有效实验手段.
