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"注射用重组人甲状旁腺素(1-84)"新药技术转让
1 项目概况重组人甲状旁腺素(PTH)开辟了治疗骨质疏松症的新疗法(骨同化治疗),是一种全新的骨质疏松成骨治疗药物.它可有效地促进骨形成,增加骨量,尤其是显著降低骨质疏松症患者的骨折发生率,被认为是目前治疗骨质疏松症有前景的药物.
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"注射用重组人甲状旁腺素(1-84)"新药技术转让
一、项目概况重组人甲状旁腺素(PTH)开辟了治疗骨质疏松症的新疗法(骨同化治疗),是一种全新的骨质疏松成骨治疗药物.它可有效地促进骨形成,增加骨量,尤其是显著降低骨质疏松症患者的骨折发生率,被认为是目前治疗骨质疏松症有前景的药物.
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重组人甲状旁腺素(1-34)治疗原发性骨质疏松症疗效观察
目的 观察重组人甲状旁腺素(1-34)[PTH(1-34)]治疗前后骨密度、骨代谢指标变化,以评价该药治疗原发性骨质疏松症疗效.方法 20例原发性骨质疏松症患者皮下注射PTH(1-34) 20μg 每天1次,每日口服钙尔奇D 600mg,连续治疗6个月.所有患者于治疗前、治疗后第3月、第6月检测腰椎(L2-L4)及股骨颈骨密度、血清骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、血清I型胶原交基C端肽(CTX).结果 治疗后腰椎(L2-L4)骨密度较治疗前均显著升高,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01).治疗后股骨颈骨密度较治疗前无明显改善(P>0.05).治疗后第3月、第6月BSAP较治疗前显著升高,差异有统计学意义(P<0.01),治疗后第6月CTX较治疗前显著升高,差异有统计学意义(P<0.01).结论 PTH(1-34)能显著提高腰椎(L2-L4)骨密度,对原发性骨质疏松症治疗有效.
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重组人甲状旁腺激素治疗绝经后骨质疏松妇女临床研究
目的 观察重组人甲状旁腺激素治疗绝经后骨质疏松妇女的临床疗效.方法 选择绝经后妇女骨质疏松患者58例随机分为观察组31例和对照组27例,观察组给予皮下注射重组人甲状旁腺素20ug每天1次;对照组给予肌肉注射降钙素20IU每1次,两组均每日给予钙尔奇D600mg/d,连续治疗6个月.观察两组腰椎(L2～L4)的骨密度及T值,血钙磷及碱性磷酸酶(AKP)等指标的变化情况及不良反应.结果 治疗后观察组和对照组腰椎(L2～L4)的骨密度均有明显的增加(P＜0.01).但两组问比较无明显差异.观察组治疗后的碱性磷酸酶明显增高.而对照组无明显变化.对照组治疗后的血清胆固醇降低显著优于观察组(P＜0.01).两组均未发生严重不良反应.结论 重组人甲状旁腺激素与降钙素都能显著提高骨密度(BMD)和缓解骨质疏松的症状,对于治疗绝经后的骨质疏松安全有效.
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重组人甲状旁腺素(1-34)对去势大鼠骨质疏松性骨折愈合过程胰岛素样生长因子的影响
目的 探讨重组人甲状旁腺素(1-34)对去势大鼠骨质疏松性骨折愈合过程血清中胰岛素样生长因子1(IGF-1)的影响,及其治疗骨质疏松症的作用机理,为临床应用提供理论依据.选用5月龄雌性SD大鼠75只简单随机方法分为假手术组(Sham组)、空白组(OVX组)和重组人甲状旁腺素(1-34)治疗组(PTH组).Sham组大鼠仅切除双侧卵巢周围的组织约3g,其余大鼠行双侧卵巢摘除.去势3个月后,所有大鼠行右侧股骨中段骨折制备骨折模型,术后所有大鼠常规喂养,仅给予治疗组重组人甲状旁腺素(1-34)治疗.应用双能X线骨密度仪测量大鼠右股骨全段及腰椎L3-L6的骨密度(BMD);采用自动生化仪测定血清Ca、P、ALP 值;用ELISA 法测定血清骨钙素(BGP)浓度及胰岛素样生长因子(IGF-1)水平.PTH组、Sham组均较OVX组右股骨上段骨密度值增高,组间比较差异有显著性(P <0.05).PTH组血清BGP浓度及胰岛素样生长因子1(IGF-1)值升高,与OVX组比较差异有显著性(P <0.05).各组血清钙、磷含量无明显变化,与对照组比较差异无显著性.重组人甲状旁腺素(1-34)rhPTH(1-34)能够预防股骨全段及腰椎L3-L6的骨密度丢失,并且使血清BGP及胰岛素样生长因子1(IGF-1)值上升,但对Ca、P、ALP含量无明显作用.
关键词： 重组人甲状旁腺素 胰岛素样生长因子-1 骨钙素BGP 骨质疏松 去卵巢大鼠 -
国产重组人甲状旁腺素(1-34)和降钙素治疗绝经后妇女骨质疏松症的疗效观察
目的:观察国产重组人甲状旁腺素(1-34)[rhPTH (1-34)]和口降钙素对绝经后骨质疏松症(PMOP)的疗效和安全性.方法:将57例PMOP患者随机分为试验组和对照组,试验组皮下注射rhPTH(1-34) 20 μg治疗,1次/日,对照组肌肉注射降钙素20U治疗,1次/周.两组均给予凯思立D,1片/日(每片含元素钙500 mg和Vit D3 200 U),试验时间6个月.观察患者治疗前后腰椎L2-4、股骨颈骨密度(BMD)、骨代谢物血钙、血磷及骨源性碱性磷酸酶(BALP)、血清Ⅰ型胶原交联C末端肽(CTX)等指标及有无不良反应,比较两组疗效和安全性.结果:试验组治疗后腰椎BMD较治疗前明显增加,且差异有统计学意义(P＜0.01)；对照组腰椎BMD治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)；两组腰椎BMD治疗前后差异没有统计学意义(P＞0.05).而两组股骨颈BMD的变化治疗前后比较差异均无统计学意义(P＞0.05).试验组CTX和BALP水平治疗后较治疗前均显著上升,差异有统计学意义(P＜0.01).而对照组CTX治疗后比治疗前明显下降,差异有统计学意义(P＜0.05),BALP在治疗后较治疗前明显升高,差异有统计学意义(P＜0.01).两组均未见严重不良反应.结论:rhTH (1-34)能明显增加腰椎BMD,升高骨转换指标,治疗PMOP安全有效.
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重组人甲状旁腺素相关肽Pro-Pro-[Arg11]-hPTH(1-34)-Pro-Pro的制备工艺及活性研究
该研究优化了工程菌pED-4P-[Arg11]hPTH(1-34)/BL21的表达条件,目的蛋白表达量可达50%以上;运用正交设计法,确定包涵体溶解及融合蛋白乙醇沉淀的佳条件,融合蛋白经酸水解后进行阳离子交换柱层析,后采用阶段洗脱,回收率约为11 mg/L发酵液.卵巢摘除大鼠模型验证了其药效学活性.该工艺稳定,简便,易于控制,为后期中试及大规模生产提供了思路.
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重组人甲状旁腺激素效价测定方法的研究
采用酶标法、放免法、化学发光法对rh-PTH效价进行测定,并进行了比较性研究.结果表明,三种方法间无显著性差异.酶标法简单快捷、安全,更适合作为常规重组人甲状旁腺激素生物学活性的测定.
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原发性骨质疏松症患者重组人甲状旁腺素治疗前后性激素结合球蛋白水平分析
目的：观察原发性骨质疏松症患者重组人甲状旁腺素[rhPTH（1-34）]治疗前后血清性激素结合球蛋白（SHBG）水平的变化，并分析其与rhPTH（1-34）治疗骨质疏松症效果的相关性。方法收集老年原发性骨质疏松症患者20例及健康体检者30例，原发性骨质疏松症患者进行rhPTH（1-34）治疗。分别于治疗前及治疗1年后检测血清SHBG水平、生化指标、性激素水平及腰椎（L2~4）骨密度（BMD），并对各项检测指标进行相关性分析。结果经rhPTH（1-34）治疗后，腰椎（L2~4）BMD值、T值较治疗前明显增加（P＜0.05或0.01），血磷、碱性磷酸酶（ALP）及雌二醇（E2）水平明显增高（P＜0.05或0.01）；血钙、促卵泡生成素（FSH）、睾酮（TT）、促黄体生成素（LH）、甘油三酯（TG）和胆固醇（TC）等指标治疗前后均无显著变化（均P＞0.05）。原发性骨质疏松症患者SHBG水平与正常对照组比较明显增高（P＜0.05），经rhPTH（1-34）治疗1年后SHBG水平明显降低（P＜0.05）。SHBG与BMD值、T值、E2水平变化呈明显负相关（r=-0.78、-0.67、-0.53，均P＜0.01）。结论原发性骨质疏松症患者经rhPTH（1-34）治疗后，血清SHBG水平显著下降，推测SHBG参与原发性骨质疏松症的形成过程，并在rhPTH（1-34）治疗中发挥重要作用。
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间歇性应用rhPTH(1-34)对兔下颌骨骨折愈合的影响
目的:研究间歇性应用重组人甲状旁腺素[rhPTH(1-34)]对兔下颌骨骨折的治疗作用.方法:健康新西兰大白兔24只,体重1.9～2.1 kg.在下颌骨体部造成1.5 mm×10 mm的部分骨折模型,随机分成A、B2组,每组12只(雌雄不限).A组分别于术后第2天间隔天数行术区局部rhPTH(1-34)30μg/(kg.d)注射,B组不做处理.于术后不同时间点行X线片、骨密度、HE染色和免疫组织化学染色观察,以及测定血清钙素水平.结果:术后20 d各组骨密度达峰值,A组骨密度高于B组(P＜0.05).术后A组骨折愈合处colⅡ蛋白分泌较B组增多(P＜0.05).术后7、20及30 d各组血清骨钙素水平均较对照组明显增高(P＜0.05).结论:以30 μg/(kg.d)剂量注射rhPTH(1-34)可安全有效促进兔下颌骨骨折模型骨折愈合.
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重组人甲状旁腺素(1-34)与降钙素治疗绝经后骨质疏松临床观察
目的:观察对比重组人甲状旁腺素(1-34)[Recombinant human parat-hyroid hormone,rhPTH(1-34)],后简称PTHI和降钙素(calcitionin,CT)对绝经后妇女骨质疏松症的疗效.方法:符合入选标准的56例绝经后妇女骨质疏松患者随机分为两组:PTH组(n=30)皮下注射重组人甲状旁腺素20 μg每天1次;CT组(n=26)肌肉注射降钙素20 Iu每周1次,两组均每日给予钙尔奇D 600mg/d,连续治疗6个月.比较治疗前后腰椎(L_(2～4))骨密度及T值,血钙磷及碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,AKP)等指标的变化及观察有无不良反应.结果:治疗后PTH组和CT组腰椎(L_(2～4))骨密度(Bone mineral density,BMD)均有明显增加[PTH组:(-4.09±1.30 vs-3.70±1.17)SD;CT组:(-4.03±1.27 vs-3.74±1.19)SD,均P<0.01].但两组间比较无明显差异.PTH组治疗后AKP明显增高[(88.2±28.2vs 123.2±34.2)U/L,P<0.05],而CT组无明显变化.另外,CT组治疗后血清胆固醇(Total cholesterol,TC)降低[(5.64±0.61 vs 5.22±0.70)mmol/L,P<0.O1].两组均无严重不良反应发生.结论:rhPTH(1-34)与降钙素都能显著提高BMD和缓解骨质疏松症状,对于治疗骨质疏松安全有效.
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重组人甲状旁腺素(1-34)对绝经后妇女骨质疏松症治疗的有效性及对骨代谢标志物水平的影响
目的 观察重组人甲状旁腺素(1-34)[rhPTH (1-34)]联合凯思立D(碳酸钙D3咀嚼片)对绝经后妇女骨质疏松症(PMOP)的骨密度和骨代谢标志物的影响.方法 将57例PMOP患者随机分为试验组和对照组,试验组皮下注射rhPTH (1-34) 20μg每日1次治疗,对照组肌肉注射降钙素20 IU每周1次治疗.2组均给予凯思立D1片/日(每片含元素钙500 mg和维生素D3 200 IU),试验时间6个月.测定每组治疗前后腰椎L2-4、股骨颈骨密度、骨代谢物血钙、血磷及骨源性碱性磷酸酶(BALP)、血清Ⅰ型胶原交联C末端肽(CTX)等指标.结果 试验组腰椎BMD治疗后较治疗前明显增加,差异有统计学意义(P＜0.01);对照组腰椎骨密度治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05),组间比较差异无统计学意义(P＞0.05).而2组股骨颈骨密度的变化治疗前后比较均无统计学差异(P＞0.05),组间比较差异无统计学意义.试验组CTX和BALP治疗后均较治疗前明显上升(P＜0.01).而对照组CTX治疗后比治疗前下降(P＜0.05),BALP在治疗后较治疗前明显升高(P＜0.01).结论 重组人甲状旁腺素(1-34)能明显增加腰椎骨密度,升高骨转换指标,治疗绝经后妇女骨质疏松症安全有效.
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食蟹猴皮下注射重组人甲状旁腺素rh-PTH(1-34)毒性研究
目的:采用重组人甲状旁腺素rh-PTH(1-34)对食蟹猴进行皮下注射给药六个月,停药恢复一个月长期毒性试验.旨在观察连续皮下注射给予甲状旁腺素rh-PTH(1-34)对试验动物所产生的毒性反应,中毒症状,毒性作用靶器官,确定无毒性反应剂量,为临床安全用药提供参考.
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不同剂量甲状旁腺素对下颌骨牵张成骨新骨质量的影响
目的:研究不同剂量重组人甲状旁腺素(rhPTH)对下颌骨牵张成骨新骨形成及质量的影响.方法:日本大耳白兔45只,随机均分为对照组和实验A、B、C、D组,在前牙和第一磨牙交界处垂直于下颌骨下缘,用慢速裂钻作截骨线,牵张延长下颌骨10 mm,对照组动物隔日皮下注射生理盐水1 mL,实验A、B、C及D组分别隔日皮下注射rhPTH 10、20、30、40 μg/kg,在固定期第1、7及14天时行牵张区新骨组织形态学研究和骨密度检测.结果:各固定期实验组的成骨细胞数量、骨小梁面积和骨密度均较高,与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05);在固定期第1天时实验C组的平均成骨细胞数量和骨密度高,随固定期延长,各组新骨骨密度和骨小梁面积逐渐升高,而成骨细胞数量逐渐减少.结论:间断皮下注射rhPTH可以促进下颌骨牵张成骨新骨生成,不同剂量rhPTH促进下颌骨牵张成骨可能存在剂量效应差异.
