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日本生物类似药注册监管政策绩效评价研究及启示
目的：：为完善我国生物类似药的注册监管提供参考。方法：以日本生物类似药研发注册审评政策为研究对象，分析其注册审评流程及核心特征，并探讨政策实施效果。结果与结论：日本注册监管政策有助于提高生物类似药的可获得性与可支付性，同时促进了生物医药产业的健康发展。启示：我国可以引入适度简化原则，减免部分研发程序和申报资料要求，促进生物类似药的研发上市；沿用新药审评程序，确保生物类似药研发注册的稳定性。
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生物类似药在肿瘤领域中的发展现状
生物制药在全球范围内的应用日益广泛,在肿瘤治疗及肿瘤支持治疗领域占重要地位,随着原研药物专利到期,应运而生的便是生物类似药.生物类似药被定义为与原研药物高度相似、但不完全相同的生物药品,其研发及审评过程均不同于小分子化学仿制药.生物类似药有望降低全球范围内医疗保健系统的支出,在肿瘤治疗领域,正迎来利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗生物类似药的研发热潮,有望在未来的几年中优化临床决策及患者治疗选择,降低政府医药费用支出.文章介绍了生物类似药的研发现状,重点介绍了肿瘤领域生物类似药研发所面临的机遇及挑战.
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抗体类生物候选药中三硫键修饰的表征
目的:建立抗体类生物类似药研发过程中三硫键的检测方法,对抗体生物类似药研发过程中三硫键修饰进行监测.方法:采用液质联用(LC-ESI-MS)对原研药和候选药进行完整相对分子质量、还原相对分子质量、木瓜蛋白酶酶切后相对分子质量以及胞内蛋白酶赖氨酸-C和胰蛋白酶协同酶切非还原肽图对比分析.结果:通过原研药和候选药相对分子质量的对比分析,发现二者Fc片段相对分子质量一致,但候选药Fab片段比原研药多出1个,增加约32 Da的新峰;非还原肽图LC-ESI-MS分析表明,该峰是部分抗体轻、重链链间二硫键转变为三硫键所致.结论:建立的抗体类生物类似药三硫键的检测方法,可以对该抗体中的三硫键修饰进行有效监测,为该抗体生物类似药的工艺条件优化和质量控制提供依据.
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重组人-鼠嵌合抗CD20单抗IBI301重复给药毒性研究
目的:对食蟹猴重复给予重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体IBI301,考察与参照药的非临床安全性相似性,并为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据.方法:食蟹猴分4组:溶媒对照组、IBI301低剂量组(30 mg·kg-1)、高剂量组(90 mg·kg-1)和对照品利妥昔单抗组.每组8只动物,雌雄各半.静脉注射给药,每周给药1次,共给药4次.实验期间观察动物的临床症状、注射部位刺激性,进行体重、摄食量、体温、心电、血压、尿检查、眼科学、血液学、血清生化检查,进行外周血和淋巴结CD20+/CD40+细胞测定,剖检后进行脏器称重、大体和组织病理学检查.结果:低、高剂量IBI301引起食蟹猴外周血和淋巴结B淋巴细胞显著减少或消失,同时组织病理学检查显示低、高剂量IBI301引起脾脏白髓淋巴细胞数目减少、腹股沟淋巴结和肠系膜淋巴结皮质淋巴滤泡数目减少,恢复期结束时上述改变有一定程度的恢复.IBI301 90 mg· kg-1引起食蟹猴血清IgG水平可逆性升高.IBI301对其他检测指标均未见明显影响.结论:食蟹猴重复静脉注射IBI301 30和90 mg· kg-1,除观察到与药效作用相关的改变及引起可逆性的血清IgG水平升高外,末见其他明显的毒性作用;同剂量IBI301与利妥昔单抗的作用类似.
关键词： 重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体 生物类似药 参照药 重复给药毒性研究 食蟹猴 -
抗CD20人鼠嵌合单抗N糖的毛细管电泳分析
目的:利用毛细管电泳对原研抗CD20人鼠嵌合单抗和4个生物类似药的N糖谱进行分析.方法:对单抗Fc上的N糖链利用糖苷酶F进行酶切释放,然后用8-氨基芘-l,3,6-三磺酸(APTS)染料进行标记,通过毛细管电泳对N糖链进行分析.结果:7批原研CD20单抗N糖糖型和比例基本一致.4个生物类似药虽然在糖型上与原研单抗一致,但在比例上存在不同程度的差异.SBP-C4中GOF比例显著高于原研和其他生物类似药,而G1F和G2F比例显著较低.SBP-C1,C2和C3中分别含半乳糖修饰和岩藻糖修饰的糖型比例在(原研单抗±3SD)范围内,SBP-C4半乳糖修饰糖型比例明显较低,岩藻糖修饰的糖型比例较原研单抗略高.SBP-C1和C2的CDC活性与原研单抗(RBP-1)基本一致,SBP-C3的CDC活性略高于原研单抗,SBP-C4的CDC活性显著较低.4个生物类似药候选药物的ADCC活性与原研单抗(RBP-1)基本一致.结论:在对单抗的质量控制中,尤其是对于具有Fc功能的单抗,应重视N糖链检测的重要性.
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欧盟生物类似药注册监管政策实施效果及启示
本文以欧盟生物类似药注册监管政策为研究对象,结合实证数据综合评价其实施绩效.评价研究结果显示,欧盟生物类似药注册监管政策较好地保证了上市生物类似药的安全、有效性,并提高了生物药的可及性.在深入理解欧盟监管理念及审慎考虑我国国情的基础上,建议从设立专用的注册审评程序、明确技术审评标准以及加强知识产权保护3个方面,完善我国生物类似药的注册监管.
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《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)有关情况介绍
我国《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)于2015年2月底发布,在生物制药界引起了广泛的关注和讨论.本文作者作为该指导原则的亲历者,通过回顾该指南的起草背景、起草过程和讨论情况,对指导原则主要框架和内容以及相关需说明的问题进行了详细介绍,期望为本指导原则的执行和后续完善提供参考.
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FDA证明生物类似药与参照药可互换的考虑要点
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品.要做到生物类似药与参照药具有可互换性,FDA要求必须在已进行生物类似药研究的基础上,进一步证明患者使用候选产品后能得到与参照药相同的临床结果,即在多次替换或交替用药后的安全性和疗效降低的风险不大于仅用参照药时.FDA于2017年1月发布了生物类似药可互换性指南草案——“证明与参照药品可互换性的考虑”,要求对生物类似药的可互换性提供相关数据,重点是临床试验的设计和数据解析.草案对临床试验的研究终点、临床试验方案的设计、研究人群、试验条件、给药途径、适应证外推等多方面提出了建议.
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从抗CD20单抗探讨我国生物类似药非临床研究与评价的思路
CFDA发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》,明确了生物类似药非临床研究和评价中的基本原则.国内外研发生物类似药成为热点,本文结合国内外相关指导原则的要求和国内抗CD20单抗品种的审评,讨论我国生物类似药非临床研究评价的思路.
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国际生物类似药研发审批和监管的进展
“生物类似药”(biosimilar)这一术语指的是生物制品的后续产品,与原研药之间有极高的相似性或可比性,通常生物类似药被批准用于与原研药相同的适应症.因为原研药的治疗费用高昂,使得应用受限,不能满足医疗需求.使用生物类似药不仅可降低治疗费用,也便于推广.虽然美国食品药物管理局(FDA)早提出规范监管可比性的观念,但是欧洲药监局(EMA)首先将其应用于生物类似药,现在美国FDA(2012)也为生物类似药出台了指南草案,以规范审批流程.值得关注的是,从现在开始,现有的复杂生物制品,尤其是单克隆抗体的专利逐渐到期,使这些重要的原研药的生物类似药正处于全球制药行业药物研发的前列.这些将获得批准的新生物类似药对促进患者治疗和获得高品质的生物药物至关重要.
关键词： 生物类似药 biosimilar 审批和监管 -
重组人促卵泡激素体内生物活性和对幼龄大鼠超排卵作用
目的:评价新生物类似药重组人促卵泡激素(recombinant human follicle-stimulating hormone,rhFSH)的体内生物活性和药效学超排卵作用,并与参照药即已上市的果纳芬(Gonal-F(R))比较其相似性.方法:生物活性测定按《中华人民共和国药典》(ChP)雌幼龄大鼠卵巢增重法进行;药效学研究为以未成年4～5周龄,体重60 ～ 80 g的SD雌性大鼠研究rhFSH超排卵作用,实验结束后检测超排卵效果.结果:rhFSH该批冻干制剂的生物效价为85 IU/瓶,与参照药果纳芬(Gonal-F(R))相似;其超排卵作用比阴性对照组(空白组)卵巢系数、卵子数、组织病理学等指标显著增大(P＜0.01),与果纳芬间的差异无显著性意义(P＞0.05).结论:新生物类似药rhFSH批号20140502的制剂,具有较高生物活性和超排卵的作用,与参照药果纳芬(Gonal-F(R))活性和药效相似.
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生物类似药研发应重点关注的生产工艺与质量管控问题
生物制品是具有特定空间结构的生物大分子,其生产工艺要求高,且生产过程极为复杂.生物类似药的生物活性、安全性和有效性与生产工艺密切相关.本文综述了国内外相关法规对生物类似药生产工艺的要求,并以鼠神经生长因子为例介绍生产工艺对其药学特性的影响.在生物类似药的研发和生产中,生产工艺就意味着产品质量.
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FDA在审批上市新抗体药物及生物类似药方面的进展
美国是生物技术产品的主要市场,FDA具备适当审查和批准生物类似药物申请所需的专业知识和经验.本文综述了FDA在2014年审批上市新抗体药物及生物类似药方面的进展,并且对CFDA面对新抗体药物及生物类似药物不断涌现的局势,鼓励新抗体药物及生物类似药物研发和申请提出建议.关于生物类似药物在美国的审批,FDA基于对科学以及审查员经验和专业知识的信心,一定程度地减免部分临床研究,这将给研发主体带来信心,并且在保证药品安全有效、质量可控的前提下增加了药物的可及性.
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国内外生物类似药研究指导原则要点之比较
随着科学技术尤其是生物技术的发展,生物技术药物在一些临床治疗领域显示出其他药物无法替代的作用,在全球医药市场中占比也不断提高,并且大批原研生物药将在2020年专利到期,生物类似药迎来重要的发展机遇.有机构预测,未来10年,全球生物类似药市场将增长数十倍.因此,生物类似药的开发受到许多国家重视,欧洲、美国、日本等主要发达国家和组织相继出台了系列相关的指导原则,以期抓住生物类似药的发展机遇.我国也于2015年颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》.本文主要从临床药理学、参照药选择、临床有效性、安全性和临床适应证外推等方面对比分析国内外生物类似药临床研究指导原则,以期对我国生物类似药临床研究提供借鉴和参考.
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重组人胰岛素类似物研发进展和安全性特点
胰岛素是目前治疗糖尿病的首选药物之一,而利用重组DNA技术研制生产的胰岛素类似物,在临床应用上更加接近人体的正常分泌状态,从而具有更好的安全性.研究者们一方面在临床实践中不断优化胰岛素的治疗方案,另一方面在新型胰岛素类似物和非注射胰岛素制剂的研发方面取得新进展.本文着重讨论重组人胰岛素类似物的研发进展及潜在致癌性和生殖毒性等方面的安全性问题.
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欧洲生物类似药市场准入政策解读与思考
生物类似药高度类似于其原研药品.由于相对于原研药品的价格优势,欧洲各国付费方期待生物类似药能够缓解卫生系统面临的巨大财政压力.本文浅析生物类似药在欧洲五国(英国、德国、法国、意大利和西班牙)的上市许可政策以及药物经济学证据对市场准入与定价政策的支持,希望对国内的相关政策制定有所启发.生物类似药的上市许可一般通过欧洲药品管理局进行.欧洲药品管理局要求生物类似药的生产厂家通过全面的一致性试验证明生物类似药和原研药品的"相似性".在获得了上市许可批准之后,生物类似药的定价以及是否进入医疗保险目录由欧盟各个国家独立决定.对于生物类似药,欧洲五国有三大类市场准入和定价相关政策,包括价格控制,如法国、意大利和西班牙的(半)强制价格干预,德国和英国的厂商自由定价;需方教育,如德国和英国大力推动对需方(医生、患者)的教育培训;以及需方财政激励,如付费方对医生或者医院实行财政激励,鼓励其广泛使用生物类似药.生物类似药的性质决定了医生和患者对其临床疗效和安全性认识上存在一定程度的不确定性.因此,推动生物类似药广泛使用的关键在于解决不确定性带来的顾虑.德国的例子在一定程度上说明相比价格控制,针对需方的政策,包括需方教育配合需方财政激励,会取得事半功倍的效果.
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国内药企对中国仿制药品的发展战略
大力发展仿制药品是降低医疗支出、提高药品可及性、保障人民医疗健康水平的主要途径.以美国为代表的发达国家,建立了成熟的仿制药品研发、监管和流通替代体系,促进了仿制药品和创新药品的平衡发展.自2015年以来,我国大力改革药品监管政策、研发要求与国际接轨,推行上市药物一致性评价工作,使仿制药品的研发水平和质量得到提升.本文以齐鲁制药为例,简述国内药企在新政策环境下如何制定切实可行的研发战略,促使我国仿制药品研发取得显著成效.
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生物类似药(YD057)与杜拉鲁肽关键质量属性比对研究
目的 通过基因重组表达的生物类似药GLP-1-Fc融合蛋白(YD057)与上市产品杜拉鲁肽进行关键质量属性比对研究,分析其有无显著差异.方法 采用聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、分子排阻色谱法(SEC)、毛细管电泳法(CE-SDS)、毛细管等电聚焦(CIEF)分析其理化性质在相对分子质量、纯度、电荷异质性是否存在差异,通过肽图分析其在氨基酸一级序列是否一致,通过寡糖分布测定N糖修饰比例是否一致,在体外生物学活性测定以及GLP-1受体结合力分析来评价细胞学功能与分子结合力方面是否一致.结果 生物类似药(YD057)与杜拉鲁肽在理化性质、氨基酸一级序列、N糖修饰比例、细胞生物学功能与受体结合力都无显著差异.结论 两者关键质量属性(CQA)基本一致.
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超高效液相色谱串联Qda质谱法检测单抗N糖的研究
目的 利用超高效液相色谱串联Qda质谱法对单抗的N糖谱进行定性和定量分析.方法 对单抗Fc上的N糖链利用糖苷酶F进行酶切释放,然后用RapiFluor-MS染料进行标记,通过Qda质谱对N糖进行糖型鉴别、荧光检测器进行定量检测.结果 超高效液相色谱串联Qda质谱法能够准确的对单抗N糖进行定性定量检测,单个糖型的实测m/z值在理论值±0.5内.利用该方法对原研抗CD20人鼠嵌合单抗和生物类似药候选药物的N糖进行分析表明,3个候选药物的N糖谱与原研抗体基本一致,但在部分糖型种类和比例上存在一定的差异,总的岩藻糖修饰糖型比例基本一致.对CHO细胞、NS0细胞和SP2/0细胞表达的单抗N糖进行比对分析显示,3种细胞表达单抗的主要糖型为G0F-N、G0F、Man5、G1Fa、G1Fb和G2F,占总糖型比例的80％以上.相比于NS0细胞和SP2/0细胞,CHO细胞表达抗体糖型种类相对较为简单,共11种糖型.而NS0细胞和SP2/0细胞表达单抗糖型种类和结构较复杂,分别检测到22和26种糖型,其中含有多种复杂的唾液酸和半乳糖修饰糖型,虽然这些糖型所占比例较低,但可能与单抗的体内半衰期和免疫原性相关.结论 超高效液相色谱串联Qda质谱法作为快速准确的N糖分析方法,可应用于单抗N糖的质控研究中.
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单克隆抗体类生物治疗药物研究进展
目的 综述2013年国内外抗体药物的研究进展,为我国抗体药物研发和产业化提供参考.方法 根据近年来国内外相关文献报道,对我国抗体药物在2013年的进展,从国内外现状、抗体生物类似药和质量控制三方面进行归纳总结.结果与结论 抗体药物以其高特异性、高效性和半衰期长等特点具有独特的优势,创造出巨大的社会效益和经济效益.我国针对生物医药产业的瓶颈,紧紧抓住抗体药物研发的大趋势,快速推进抗体技术的进步并建立和完善相应的技术平台,逐步实现了研发产品的产业化与国际化.本文详细介绍了国内外抗体药物及其生物类似药研发现状,以及我国抗体药物质量控制方面的研究进展,为国内抗体药物的研发和质量评价提供参考.
