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伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病致皮肤损害一例
甲磷酸伊马替尼(商品名:格列卫)是一种2-苯氨嘧啶衍生物,它通过取代人体细胞第9号染色体上的ABL原癌基因与第22号染色体上的BCR基因相互易位形成的融合基因BCR/ABL编码的融合蛋白中腺苷三磷酸(Adenosine-triphosphate,ATP)而阻止ABL酪氨酸激酶的持续磷酸化,从而达到抑制具有t(9;22)(q34;q11)的染色体改变,即Ph阳性的白血病的增殖和抗凋亡作用,在靶向治疗ph阳性CML方面取得巨大成功[1].但对该药物的不良反应,尤其是远期的副作用关注较少.本文通过1例长期接受伊马替尼治疗的慢性粒细胞白血病(CML)患者出现皮肤损害的临床资料进行分析并结合文献复习.
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非肌型丝切蛋白基因表达水平与慢性粒细胞白血病患者预后的关系分析
目的 分析非肌型丝切蛋白基因(CFL1)表达水平与慢性粒细胞白血病(CML)患者预后的关系.方法 收集2011年2月至2013年4月该院收治的70例初发CML患者的临床资料作为CML组,选择同期来该院体检的健康人群40例作为对照组,入院后均留取外周血标本,测定其外周单个核细胞CFL1表达水平的变化,比较CML与健康者CFL1表达的差异,分析CFL1与CML患者预后的关系.结果 CML组CFL1表达水平明显低于对照组(t=16.435,P<0.05);CML患者随访12～48个月,平均(37.5±1.3)个月,随访结束存活44例(62.86％),死亡26例(37.14％);死亡组的年龄 ≥50岁 、白细胞计数 ≥50×109/L、血小板计数<100×109/L或>700×109/L、外周血原始细胞百分比 ≥3％ 、Ph染色体阴性 、骨髓原始细胞百分比 ≥5％ 所占比例均高于存活组(χ2=4.450、7.446、7.540、5.885、10.431、5.053,均P<0.05),其CFL1表达水平低于存活组(t=10.026,P<0.05);Cox回归分析显示,年龄 ≥50岁 、白细胞计数 ≥50×109/L、血小板计数<100×109/L或 ≥700×109/L、Ph染色体阴性 、骨髓原始细胞百分比 ≥5％ 、低CFL1表达水平均为影响CML预后的相关因素(均P<0.05).结论 CML患者骨髓CFL1表达水平较低,同时,年龄 、白细胞计数 、血小板计数 、Ph染色体 、骨髓原始细胞百分比 、CFL1表达水平均与CML患者不良生存预后有关.
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酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的进展
慢性粒细胞白血病（CM L ）是起源于造血干细胞异常的恶性克隆性疾病，以粒系增生为主。CM L的标志是Ph染色体t （9；22）（q34；ql1）形成Bcr-Abl融合基因［1］。与正常的C-ABL蛋白p150相比，BCR-ABL融合蛋白可引起蛋白酪氨酸激酶持续激活，使白细胞增殖失控而出现CML［2］。根据白血病细胞的数量和症状的严重程度，将CML分为三个期：慢性期（CP）、加速期（A P ）和急变期（B P ）。大多数患者（约90％）诊断时处于CP ，其中每年约3％～4％的患者进展为 AP ，1～2年后由AP发展为BP。约66％的患者终发展为BP ，若未接受治疗其自然病程为3年左右。BP患者若不经治疗平均存活期限为3到6个月［3］。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，TKI的治疗效果及安全性的验证，目前对CM L的治疗已进入T K2治疗时代［4］。
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慢性粒细胞白血病临床治疗药物选择
目的:为慢性粒细胞白血病患者治疗药物选择提供参考.方法:查阅国内外相关文献,综述分析已上市的临床用于治疗慢性粒细胞白血病的一线药物,包括酪酸激酶抑制剂伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、帕纳替尼和非酪酸激酶抑制剂高三尖杉酯碱的标准使用剂量、药效学、毒副作用、药物禁忌、药物相互作用.结果:第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼对未使用过其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的初始患者有很好的疗效,但患者用药后很容易发生Bcr-Abl基因突变而耐受或者耐药.第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼对大部分Bcr-Abl基因突变有效,对伊马替尼产生耐受或者耐药的患者有较好的治疗效果,但是均对T315I突变无效.第三代酪氨酸激酶抑制剂帕纳替尼对大部分Bcr-Abl基因突变有效,而且是目前唯一对T315I突变有效的已上市激酶抑制剂,但有严重的致血管阻塞、心脏衰竭和肝毒性的风险.另外,非酪氨酸激酶抑制剂高三尖杉酯碱主要用于难治性白血病患者.结论:在临床治疗中,应根据患者病情的发展阶段,用药、耐药情况及药物本身的疗效和毒副作用等综合评估,合理选择药物进行治疗,充分发挥药物疗效和提高药物使用安全性.
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酪氨酸激酶抑制剂初始治疗慢性粒细胞白血病的研究进展
目的:为慢性粒细胞白血病慢性期(CML-CP)患者的初始治疗提供参考.方法:根据文献,对近年来酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(IM)、达沙替尼、尼罗替尼初始治疗CML-CP的研究现状进行综述.结果与结论:CML-CP一线治疗提高IM初始给药剂量(600～800 mg·d-1)与IM标准治疗剂量(400 mg· d-1)相比未显示明显优势,对于疗效欠佳的患者可在血药浓度监测的基础上个体化给药；达沙替尼(100 mg·d-1)或尼罗替尼(每次300 mg,每日2次)在初始治疗CML-CP的Ⅲ期临床试验中较IM标准治疗方案显示更优疗效,可能预示更长期生存获益.成人CML-CP一线治疗可采用IM(400 ug·d-1)、达沙替尼(100 mg·d-l)或尼罗替尼(每次300 mg,每日2次)方案,长期治疗可耐受.
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伊马替尼的药理作用与临床应用
慢性骨髓样白血病( CML)大约占所有类型白血病的 20%,通过检测有无费城染色体( Ph+得以诊断. 9号和 22号染色体长臂相互交换、移位导致正常位于 9号染色体上 Abelson原癌基因( ABL)和 22号染色体上断裂区( BCR)合并,生成异常蛋白酪氨酸激酶( BCR- ABL),它可引起白细胞无法控制的增殖并且凋亡减少.骨髓移植和α-干扰素( IFNα)是常规的治疗手段,然而许多患者对 IFNα治疗无效或不能耐受,并且对加速期和危象期 CML没有常规的治疗方案.
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达沙替尼和伊马替尼的不良反应信号检测研究
目的:挖掘达沙替尼和伊马替尼的不良反应(ADR)信号,为两药的临床安全使用提供参考.方法:采用关于达沙替尼和伊马替尼的报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR),对美国FDA不良事件报告系统2012年第4季度－2016年第4季度共17个季度的比例失衡法中的报告进行数据挖掘,使用国际医学用语字典对报告中的ADR描述用语进行标准化,并对经两种方法检测同时有信号的ADR进行二次筛选.结果与结论:共得到达沙替尼ADR信号505个,伊马替尼ADR信号929个;经二次筛选后得到达沙替尼ADR信号351个,伊马替尼ADR信号649个,其中有153个信号为达沙替尼和伊马替尼的重叠信号.本研究所得到的达沙替尼和伊马替尼的ADR信号与已知的相关安全性信息基本一致,其ADR主要累及胃肠系统、血液及淋巴管、肾脏及泌尿系统、心血管和肌肉骨骼等方面.但也发现药品说明书有收录不全之处,如检测到的达沙替尼可能引起泌尿系统相关ADR的信号在其药品说明书中尚未提及,且伊马替尼可引起左心房与右心房扩张的ADR信号也均未收录于其说明书中;而伊马替尼说明书提到的常见ADR如头痛等,却未在本研究信号强度前50位出现.此外,两药的ADR也各有不同之处,如眶周水肿、眼部水肿等7个ADR信号中,伊马替尼远远强于达沙替尼;而心包积液、胸腔积液等5个ADR信号中,达沙替尼远远强于伊马替尼.这提示临床应注意根据患者个体情况选择用药.
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国产甲磺酸伊马替尼片治疗慢性粒细胞白血病的临床观察
目的:观察国产甲磺酸伊马替尼片治疗慢性粒细胞白血病(CML)患者的疗效及安全性.方法:选取CML患者16例,其中初诊CML即给予甲磺酸IM治疗者7例,诊断CML超过12个月后再给予甲磺酸IM治疗者9例,所有患者均长期口服甲磺酸伊马替尼片400 mg,qd.治疗后3个月通过检测所有患者血常规、骨髓细胞学、费城染色体(Ph染色体)评估疗效,并观察外周血Bcr-Abl/Abl融合基因突变及不良反应发生情况.结果:治疗后,16例患者均达到完全血液学缓解(CHR);12例患者获得部分细胞遗传学缓解(PCyR),2例患者获得完全细胞遗传学缓解(CCyR),2例患者无细胞遗传学缓解;15例患者Bcr-Abl/Abl转录水平<10%,仅1例>10%.16例患者均未出现难以耐受的不良反应.结论:国产甲磺酸伊马替尼片早期疗效确切,安全性高.
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异基因造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征1例并文献复习
目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的治疗.方法:结合文献对1例慢性粒细胞白血病患者allo-HSCT后出现BOS的治疗情况进行分析.结果:患者移植后第10个月发生BOS,予糖皮质激素、免疫抑制剂、阿奇霉素、伊马替尼联合局部使用布地奈德、复方异丙托溴铵,以及肺功能康复治疗,4周后患者病情改善.结论:伊马替尼的加入可以使allo-HSCT后出现BOS的患者获益,BOS相关机制及治疗措施需要进一步探索.
关键词： 异基因造血干细胞移植 闭塞性细支气管炎综合征 伊马替尼 -
SLC22A1和CYP3A5基因多态性与伊马替尼治疗慢性髓性白血病疗效的相关性研究
目的:评价SLC22A1(rs628031、rs683369)和细胞色素P450(CYP)3A5(rs776746)基因多态性与伊马替尼治疗慢性髓性白血病的相关性.方法:以"有机阴离子转运体""细胞色素""基因多态性""伊马替尼""慢性粒细胞白血病"及"SLC22A1""CYP3A5"为中文检索词,以"SLC22A1""CYP3A5""Cytochrome""Polymorphism""Imatinib""Chronic myeloid leukemia"为英文检索词,计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网学术总库、万方数据库、中文科技期刊数据库,收集符合纳入标准的SLC22A1(rs628031、rs683369)和CYP3A5(rs776746)基因多态性与伊马替尼治疗慢性髓性白血病疗效的病例对照研究,检索时限均为从建库起至2018年1月,由两位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量后,采用Rev Man 5.3软件对SLC22A1(rs628031、rs683369)和CYP3A5(rs776746)基因多态性与主要分子学反应率(MMR)、完全细胞遗传学反应率(CCyR)的关系进行Meta分析.结果:共纳入13项病例对照研究,合计1707例患者.Meta分析结果显示,SLC22A1(rs628031)GA+AA基因型患者MMR显著低于GG基因型[OR=0.58,95％CI(0.41,0.83),P<0.01];SLC22A1(rs683369)CG+GG基因型患者MMR显著低于CC基因型[OR=0.64,95％CI(0.42,0.96),P=0.03];CYP3A5(rs776746)AG+GG基因型患者CCyR显著高于AA基因型[OR=2.43,95％CI(1.12,5.27),P=0.02].结论:SLC22A1和CYP3A5基因多态性可影响伊马替尼对慢性髓性白血病的治疗结局,二者可作为伊马替尼的潜在疗效预测指标.
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microRNA-21抑制剂联合伊马替尼对慢性髓系白血病K562细胞增殖的影响研究
目的:研究microRNA-21抑制剂(miRZip-21)联合伊马替尼对慢性髓系白血病细胞K562的细胞生长及周期的影响.方法:用慢病毒空载体pmiRZip或表达载体pmiRZip-21转染293TN细胞收获慢病毒颗粒miRZip或miRZip-21,分别感染K562细胞,采用Northern杂交检测microRNA-21的表达；然后对K562细胞进行以下不同处理:miRZip感染、miRZip-21感染、伊马替尼处理和miRZip-21感染与伊马替尼处理联合使用,采用MTT法检测后3种处理后细胞生长情况,流式细胞仪检测4种处理后细胞周期运行情况.结果:与miRZip感染比较,miRZip-21感染导致K562细胞中microRNA-21表达降低,细胞周期运行受到阻滞；而与miRZip-21感染或伊马替尼处理比较,miRZip-21感染与伊马替尼处理联合使用导致K562细胞生长速度明显减慢,细胞存活率显著降低(P＜0.05或P＜0.01),细胞周期运行也受到严重的阻滞.结论:miRZip-21联合伊马替尼能够协同抑制K562细胞生长及细胞周期运行.
关键词： MicroRNA-21 抑制剂 伊马替尼 K562细胞 -
探讨FABD结构域对Bcr/Abl蛋白定位及功能的影响
目的:构建F-actin结合结构域(F-actin binding domain,FABD)缺失腺病毒载体Ad-Bcr/Abl-ΔFABD和野生型Bcr/Abl腺病毒载体Ad-Bcr/Abl,探讨FABD结构域对Bcr/Abl蛋白定位及功能的影响.方法:PCR扩增bcr/abl和bcr/abl-ΔFABD片段,双酶切后克隆至穿梭质粒pAdTrack-CMV,经AdEasy构建系统获得腺病毒Ad-Bcr/Abl-ΔFABD和Ad-Bcr/Abl,并在HEK293细胞中进行包装.将细胞分为3组,Ad-GFP组、Ad-Bcr/Abl组以及Ad-Bcr/Abl-ΔFABD组,分别加入对应的腺病毒.Western blot验证Bcr/Abl和Bcr/Abl-ΔFABD在293T细胞中的表达水平,间接免疫荧光法检测Bcr/Abl和Bcr/Abl-ΔFABD在293T细胞中的定位.流式细胞术、MTT法分别检测Bcr/Abl和Bcr/Abl-AFABD对293T细胞凋亡、增殖的影响.结果:双酶切以及测序验证穿梭质粒构建正确;Pac Ⅰ酶切验证重组腺病毒质粒重组成功;绿色荧光显示重组腺病毒包装成功;Western blot验证Bcr/Abl和Bcr/Abl-ΔFABD可在293T细胞中表达;间接免疫荧光发现Bcr-Abl蛋白在细胞内的分布依赖于F-actin;FABD缺失后虽然不能使Bcr/Abl入核,但使其在细胞内的分布方式由均匀变为点状或块状聚集;FABD缺失后,Bcr/Abl在细胞内呈块状聚集的方式与IM处理后的结果相似.流式细胞术和MTT结果显示,与Bcr/Abl相比,Bcr/Abl-ΔFABD组293T细胞的凋亡比例增加(P＜0.05),增殖能力降低(P＜0.05).结论:成功构建Ad-BcdAbl和Ad-Bcr/Abl-ΔFABD重组腺病毒,FABD缺失后使Bcr/Abl蛋白在细胞质中的分布方式发生改变,并能抑制Bcr/Abl的抗凋亡能力和促增殖能力.
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Kit信号通路调控成年小鼠Cajal间质细胞的表型改变
目的 通过构建阻断Kit信号的动物模型,观察结肠壁内Cajal间质细胞(interstitial cells of cajal,ICC)数量与网络的变化,探讨调控ICC可塑性的分子机制.方法 选取45只4周龄健康BALB/c小鼠,体质量18 ～20 g,酪氨酸激酶特异性抑制剂伊马替尼(imatinib,STI571)灌胃制作动物模型,全层铺片Kit/CD44双重荧光标记观察造模后0、8、16 d及停药8、16 d,各亚型Kit+和CD44+ ICC数量和形态的变化,Western blot和实时定量荧光RT-PCR分别从蛋白水平和基因水平检测Kit和CD44量的变化.结果 ①以近端结肠为例,Imatinib可致结肠壁内Kit+ ICC-IM、ICC-MY数量明显减少,用药16 d其数量下降至对照组的50％左右[ICC-MY:(136.17±3.56) vs (66.74±1.47),P＜0.05],停药后逐渐恢复正常.②ICC-SM的数量及网络在整个实验过程中没有明显变化.③用药后,Kit蛋白水平和基因水平均明显下降,停药后恢复正常.④用药后各亚型CD44+ ICC的数量及网络没有变化,且CD44在蛋白和基因水平均没有变化.结论 Kit信号通路可调节结肠ICC的可塑性.抑制Kit信号通路后,ICC并没有消失,只是丢失了其Kit表型.
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靶向抗ICAM-1的载伊马替尼和液态氟碳脂质体对内毒素诱导的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征模型小鼠的治疗研究
目的 探讨靶向抗细胞间黏附分子-1 (intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)的载伊马替尼(imatinib mesylate,IM)和液态氟碳(liquid fluorocarbon,LF)脂质体对内毒素(lipopolysaccharides,LPS)诱导的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(acute lung injury/acute respiratory distress syndrome,ALI/ARDS)模型小鼠的治疗效果.方法 用旋转蒸发法制备靶向抗ICAM-1的载伊马替尼和液态氟碳脂质体,用马尔文粒径仪器检测其粒径,透射电镜下观察脂质体内部载药情况.光镜下观察其形态,置于37.5℃恒温加热板上观察其相变情况.体外模拟体内药物释放环境,观察脂质体内包载的伊马替尼药物的释放.6～8周大小30只C57BL/6小鼠按随机数字表法分为:对照组,LPS造模组,靶向抗ICAM-1脂质体治疗组,每组10只.治疗结束1d后观察肺石蜡切片HE染色和肺石蜡切片免疫荧光ICAM-1的分布情况,肺组织提取mRNA,用qRT-PCR检测IL-6,IL-8,IL-10,TNF-α表达情况,同时对比肺的病理切片,小鼠肺湿干重比和小鼠肺泡液体清除率.靶向抗ICAM-1脂质体和非靶向脂质体分别尾静脉注射人ALI/ARDS小鼠体内,各个器官做冰冻切片,共聚焦激光显微镜下观察两组脂质体在小鼠体内各个器官的分布.结果 成功制备靶向抗ICAM-1的载伊马替尼和液态氟碳脂质体,其粒径为(320.8±58.7)nm,透射电镜下观察其内部成功包载药物,光镜下看到脂质体大小均匀,在37.5℃恒温板发生相变形成微泡.12 h脂质体药物释放达到高峰,绘出脂质体药物的释放曲线.与对照组相比,LPS造模组有典型的ALI/ARDS病理特征,肺损伤明显,病理切片评分增加(P＜0.01),炎症因子IL-6,IL-8,TNF-α增加(P＜0.01),IL-10减少(P＜0.05).湿干重比(W/D)增高(P＜0.01),而小鼠肺泡液体清除率(alveolar fluid clearance,AFC)明显减弱(P＜0.01).靶向抗ICAM-1脂质体治疗组肺损伤减缓,病理切片评分下降(P＜0.05),炎症因子IL-6,IL-8,TNF-α减少(P＜0.05),IL-10增加(P＜0.05).肺湿干重比下降(P＜0.05),而小鼠肺泡液体清除率好转(P＜0.05).结论 靶向抗ICAM-1载伊马替尼和液态氟碳脂质体对LPS诱导的小鼠ALI/ARDS有明显的治疗作用.
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敲低肌切蛋白可抑制胃肠道间质瘤细胞的增殖能力
目的 探讨肌切蛋白(scinderin,SCIN)对胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)细胞增殖能力的影响.方法 用shRNA慢病毒干扰技术将SCIN在GIST细胞中稳定敲低,并通过Western blot和qRT-PCR检测敲低效率.通过CCK-8实验检测伊马替尼IC50和SCIN对GIST细胞增殖能力的影响,通过平板克隆形成实验检测SCIN对GIST细胞克隆形成能力的影响,通过裸鼠皮下成瘤实验检测SCIN对移植瘤生长的影响.实验按照对GIST细胞进行的不同处理分组:WT组(野生型组,未进行转染),Mock组(阴性对照组,转染阴性对照序列),shSCIN l组(转染SCIN干扰序列1),shSCIN 2组(转染SCIN干扰序列2).结果 shSCIN 1组和shSCIN 2组GIST细胞在增殖能力上明显低于Mock组,增殖能力在第2～7天均有明显差异(n=4,P＜0.05).移植瘤实验中shSCIN 1组较Mock组的移植瘤质量显著降低:shSCIN 1组 vs Mock组=(0.1750±0.0456)g vs (0.3341 ±0.0165)g(n =4,P＜0.01).平板克隆形成实验显示shSCIN 1组克隆形成数显著少于Mock组,分别为59.67±5.68和123.33±2.52(n=3,P＜0.01).在使用0.57 μmol/L的伊马替尼处理WT组细胞1、3、5d后,SCIN的表达随处理时间而降低.结论 敲低SCIN可以抑制GIST细胞在体外和体内环境中的增殖能力,伊马替尼可以抑制GIST细胞中SCIN的表达,SCIN可能成为GIST的治疗靶点.
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抑制Kit信号通路对豚鼠膀胱间质细胞增殖及自主节律性运动的影响
目的 探讨抑制Kit表达对豚鼠膀胱间质细胞(interstitial cells,ICs)增殖及自主节律性运动的影响.方法 成年豚鼠分别予伊马替尼灌胃20 d和40 d,免疫荧光、Western blot和体外灌流观察间质细胞形态和功能的变化.结果正常豚鼠膀胱壁内可见较多的间质细胞,用药20 d和40 d后,细胞数量逐渐减少,Kit蛋白的表达逐渐降低,同时,膀胱的自主节律性运动受到抑制.结论 膀胱内含间质细胞,这些细胞可能是膀胱运动的起搏细胞,其细胞表面表达的Kit蛋白对间质细胞的存活和功能维持都具有重要的作用.
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过量误服甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病达到遗传学缓解1例
甲磺酸伊马替尼(商品名:格列卫)是慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)的分子靶向性药物,对慢性粒细胞白血病慢性期患者剂量为400 mg/d,对急变期和加速期患者剂量为600 mg/d.我院收治的1例CML慢性期患者过量误服甲磺酸伊马替尼1200 mg/d,连续10 d,并无明显的药物副反应发生,且快速达到部分细胞遗传学缓解,现报告如下.
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异基因造血干细胞移植联合伊马替尼治疗成人Ph+急性淋巴细胞白血病临床观察
目的 观察异基因造血干细胞移植(allogenic hematopoietic stem-cell transplantation,allo-HSCT)联合伊马替尼治疗成人Ph+急性淋巴细胞白血病的效果.方法 2008年3月至2010年3月,我科对20例成人Ph+急性淋巴细胞白血病患者采用异基因造血干细胞移植联合伊马替尼方案,其中9例接受同胞间HLA全相合移植,6例接受同胞间HLA单倍型移植,3例接受非血缘关系HLA全相合移植,2例接受非血缘关系HLA半全相合移植.20例患者在明确诊断后开始予化疗联合伊马替尼治疗,移植前2周至移植造血重建前停用伊马替尼,造血功能稳定后继续予伊马替尼维持治疗,移植后应用RT-PCR和FISH方法监测BCR/ABL表达水平.结果 20例患者均成功植入,均未出现严重的移植相关并发症.移植前20例患者接受伊马替尼联合化疗均达到完全缓解(complete remission,CR),BCR/ABL均转为阴性.随访至2012年3月,20例患者中15例骨髓持续CR,BCR/ABL持续阴性,5例复发.结论 异基因造血干细胞移植联合伊马替尼是治疗Ph+急性淋巴细胞白血病的有效方法.
关键词： 异基因造血干细胞移植 伊马替尼 Ph+急性淋巴细胞白血病 -
慢性髓系白血病伊马替尼耐药相关miRNA的研究进展
慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一类以BCR-ABL酪氨酸激酶原癌蛋白表达为特征的骨髓增殖性肿瘤,CML患者存在Ph染色体易位,22号染色体上的裂点簇集基因(BCR)融合到9号染色体的ABL-1基因上,能够产生BCR-ABL融合蛋白,再由这种融合蛋白激活ABL-1激酶,ABL-1激酶可诱导多个信号通路开放,抑制髓细胞凋亡,并促进其增殖.治疗CML常用的化疗药物是酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs),作用机制是抑制BCR-ABL原癌蛋白酶的活性,伊马替尼是这类药物的代表之一[1-2].伊马替尼是第一个合理设计的抗癌药物,在延缓疾病进展和缓解症状方面非常有效[3].但是由于BCR-ABL复制或突变,导致激酶活性升高或伊马替尼无法与靶目标结合,会出现伊马替尼耐药[4].近年来发现CML的进展和对TKIs耐药的产生与miRNA密切相关.本文就CML伊马替尼耐药与微RNA (microRNA,miRNA)的研究进展综述如下.
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尼洛替尼治疗慢性粒细胞白血病的研究进展
慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病,占全部白血病的15%～20%,发病率为1～2万/10万,是较为常见的一种白血病类型.CML以t(9,22)(q34,q11)染色体易位形成的断裂点簇集区(breakpoint cluster region,BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(abelson leukemia virus,ABL)融合基因为主要标志,此基因编码融合型蛋白P210,后者为一种活性酪氨酸激酶,能够导致髓系造血发生异常克隆性增殖,这是导致CML的根本原因[1].
