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87例成人Ph染色体阴性ALL预后影响因素分析
目的:探讨影响成人费城(Ph)染色体阴性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者总完全缓解(CR)、复发、无病生存(DFS)和总生存(OS)率的因素及后续异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)对预后的影响.方法:收集本院收治的87例成人Ph阴性ALL患者的临床资料进行回顾性分析,诱导化疗方案为CHOP、左旋门冬酰胺酶(L-Asp),巩固化疗方案为CHOP+改良Hyper-CVAD或甲氨蝶呤治疗.巩固化疗3-6个疗程后,45例(51.72％)患者采用allo-HSCT治疗,42例(48.28％)患者继续维持巩固化疗.存活患者平均随访时间为40.13(3-60)个月.结果:87例患者中,早期死亡1例(1.15％).86例可评估患者中,1个疗程结束达CR者为68例(79.07％),总CR达80例(93.02％).多因素回归分析结果发现,肝脾/淋巴结肿大、白细胞计数≥100×109/L是患者总CR的影响因素(均P＜0.05).80例CR患者中,复发27例(33.75％);5年OS为47.50％,DFS为45.00％.多因素回归分析结果还发现,诱导化疗未应用L-Asp、诊断时合并中枢神经系统白血病、未行allo-HSCT、诱导化疗4周后未达CR是患者复发、生存预后不良的影响因素(均P＜0.05).以是否合并中枢神经系统白血病、诊断时白细胞计数是否高于100×109/L、是否行L-Asp诱导化疗、诱导化疗4周后是否达CR等4个预后因素对患者进行分组:无不良预后因素为低危组,伴有1个不良预后因素为中危组,伴有2-4个不良预后因素为高危组.统计结果发现,低危组是否行al-lo-HSCT治疗对OS、DFS并无明显影响(均P＞0.05);中、高危组行allo-HSCT治疗的患者OS、DFS较无allo-HSCT治疗者明显升高(均P＜0.05).结论:合并中枢神经系统白血病、白细胞计数偏高(≥100×109/L)、未行L-Asp诱导化疗、化疗4周后未达CR、后续未行allo-HSCT治疗均是成人Ph阴性ALL患者的影响因素,对伴有上述不良预后因素的患者应积极采取allo-HSCT治疗.
关键词： 费城染色体 急性淋巴细胞白血病 异基因造血干细胞移植 总生存 无病生存 -
伴有费城染色体和inv(16)阳性的原发性急性髓系白血病的临床及实验室特征
目的:总结1例同时伴有费城染色体和inv(16)阳性的原发性急性髓系白血病患者的临床特点,探讨其诊断及治疗方法.方法:对该病例进行了一系列的临床检查及细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学、分子生物学等检测.结果:该例患者临床表现无特异性,细胞形态学表现为inv(16)阳性的急性髓系白血病;免疫表型主要为CD13+、CD33+、CD34+、CD117+和HLA-DR+;染色体核型分析示存在伴有inv(16)的复杂异常,部分中期分裂相除inv(16)外可检测到t(9;22);CBFβ基因重排率高于BCR/ABL融合基因重排率;该病例接受自体造血干细胞移植联合伊马替尼治疗,3年内无明显不良事件发生.结论:费城染色体作为inv(16)的附加染色体异常在原发性急性髓系白血病中较为罕见,无明确的诊断标准及治疗方案,细胞遗传学及分子生物学可能为其诊断提供依据,且自体造血干细胞移植联合伊马替尼治疗可能是其治疗有效方法之一.
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双色双融合荧光原位杂交在成人急性淋巴细胞白血病遗传学异常检测中的信号模式及临床应用
目的:研究双色双融合荧光原位杂交(dual-color-dual-fusion fluorescence in situ hybridization,DCDF-FISH)在成人急性淋巴细胞白血病(ALL)遗传学异常检测中的常见信号模式,并探讨其诊断价值及临床应用.方法:回顾性分析本院诊断的68例ALL病人临床资料,采用双色双融合荧光原位杂交技术、流式细胞技术、常规G显带技术以及逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测骨髓标本,并分析其结果的相关性,通过DCDF-FISH技术动态观察患者对治疗的反应.结果:在68例患者中DCDF-HSH检测见有16种信号模式,其中变异性信号模式14种(1R2G、2R3G、2R4G及3R3G为无BCR/ABL融合基因的异常信号模式;1R1G1F、1R1G3F、1R1G4F、1R2G1F、1R2G2F、1R2G3F、1RnG2F(n≥3)、2R2G1F、1G4F、1R4F这些信号模式的细胞内都存在着BCR/ABL融合基因),Ph+共17例,所有检出Ph+的病例均为急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)或伴髓系表达急性B淋巴细胞白血病(My+-B-ALL),其中常规显带技术检测出Ph染色体12例,阳性率为18％ (12/68),DCDF-HSH及RT-PCR检测结果一致,阳性检出率为25％(17/68).通过DCDF-FISH技术动态观察患者化疗前后荧光模式变化显示:经过化疗药物的选择作用,其信号模式在数量上和形式上发生变化,共同特征是都存在Ph染色体.结论:DCDF-FISH法检测ALL病人的BCR/ABL融合基因敏感、可靠,分析DCDF-FISH信号模式及其动态变化对ALL病人的治疗反应性、耐药情况、疗效判定及预后有重要指导意义.
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异基因造血干细胞移植联合伊马替尼治疗Ph+急性淋巴细胞白血病
为了探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)联合伊马替尼治疗Ph+急性淋巴细胞白血病(Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia,Ph+ALL)的疗效.对我院2007-2008年Ph+ALL患者3例所进行的allo-HSCT联合伊马替尼治疗效果进行了小结.3例Ph+ALL中1例接受同胞全相合移植,另2例为单倍体相合移植,移植前均处于完全缓解状态.3例患者在移植前后不同时间接受不同疗程的伊马替尼治疗,同时应用RT-PCR方法监测bcr/abl融合基因转录水平.随访日期至2009年10月21日.结果表明:3例患者均成功植入,未出现严重移植相关并发症;移植后bcr/abl融合基因处于低转录水平并逐渐转阴.结论:异基因造血干细胞移植联合伊马替尼是Ph+ALL有效的治疗方法.
关键词： 造血干细胞移植 伊马替尼 Ph+急性淋巴细胞白血病 费城染色体 -
酪氨酸激酶抑制剂在慢性粒细胞白血病治疗中的应用进展
慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)是以粒系增生为主,同时可伴有红系和巨核系增生的获得性造血干细胞恶性疾病,是常见的骨髓增殖性疾病.CML在国内的发病率为0.36/万,多集中在中年,男女比例为1.6∶1.本病病因尚不明确,目前国内外学者认为其主要发病机制为9号染色体长臂(9q34)上的ABL基因与22号染色体长臂(22q11)上的BCR基因相互异位,形成了短于正常的22号染色体,即t(9;22)q(34;11),称为费城染色体(Philadelphia chromosome,Ph).
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BCR/ABL融合基因综合检测策略及临床应用注意事项
慢性髓细胞性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)细胞有t(9;22)(q34;q11)易位形成的费城染色体(Ph chromosome)和BCR/ABL融合基因,它们在血液病研究中占有重要地位.
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双色双融合荧光原位杂交检测成人急性淋巴细胞白血病BCR-ABL基因重排
目的 探讨双色双融合荧光原位杂交探针(dual-color-dual-fusion fluorescence in situ hybridization, DC-DF-FISH)在成人急性淋巴细胞白血病BCR-ABL基因重组中的应用价值.方法 选择本院诊断的26例急性淋巴细胞白血病,采用流式细胞技术检测免疫表型、并应用常规R显带技术、双色双融合间期荧光原位杂交技术、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测患者的染色体核型及BCR-ABL融合基因,并对其结果进行比较.结果 26例患者中,所有检出Ph染色体及BCR-ABL基因的病例均为B细胞或T/B双表型淋巴细胞白血病,其中常规显带技术检测出Ph染色体为3例(阳性率为11.5%),经DC-DF-FISH及RT-PCR(reverse transcriptase polymerase chain reaction)检测此3例BCR-ABL基因阳性,证实此3例患者为Ph阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL),而对常规显带未检出Ph染色体的23例患者,DC-DF-FISH及RT-PCR检测出其中6例BCR-ABL基因阳性,说明此6例患者存在隐匿的t(9;22).DC-DF-FISH及RT-PCR阳性检出率为34.6%(9/26).结论 双色双融合荧光原位杂交技术具有高度的准确性、可靠性,是检测ALL患者BCR-ABL基因重排的可靠方法,适用于ALL的诊断、疗效判定及微小残留病灶的检测.
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甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病附加异常Ph阳性克隆的预后意义
目的 探讨甲磺酸伊马替尼(伊马替尼)治疗后慢性粒细胞白血病(CML)具有附加异常的Ph阳性克隆的演变及其预后意义.方法 收集37例CML加速期和急变期患者的骨髓标本培养24 h,G显带进行核型分析.结果 伊马替尼治疗前患者的附加染色体种类主要有双Ph、+8、i(17q)等,其次还有-Y、除i(17q)外17号的异常、inv(3q)等,以及少见的易位和其他异常.伊马替尼治疗后具有附加异常的Ph阳性克隆比例发生扩增、基本不变、比例下降、完全消失等4种形式的演变.24例加速期患者中有2例获得完全细胞遗传学缓解(CCyR),13例急变期患者中2例获CCyR.附加异常克隆扩增/不变组的中位生存时间和无疾病进展时间显著短于比例下降/完全消失组(P＜0.05).结论 有附加染色体异常的Ph阳性CML患者伊马替尼治疗后附加异常克隆比例可以下降甚至完全消失,获得CCyR,并伴生存期延长.
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成人Ph+急性淋巴细胞白血病不同BCR-ABL转录本特征及预后比较
目的 比较成人Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)不同融合基因转录本临床特征的差异,并探讨其与预后的关系.方法 回顾性分析1996年1月至2007年12月我院诊断为Ph+ALL患者(年龄≥15岁)的资料,比较两个BCR-ABL转录本组间的临床特征,探讨两组患者预后的差异.结果 (1)106例患者中位年龄34岁,中位白细胞数28.5×109/L.p190组67例,p210组35例,p210组较p190组中位年龄偏大(40岁、31岁,P=0.002),初诊血小板数高(49.5×109/L、31.5×109/L,P=0.012),中、重度脾大的发生率高(48.6%、25.4%,P=0.019).(2)两组患者完全缓解(CR)率分别为92.2%(59/64)和93.9%(31/33).(3)p190组中位总生存(OS)和中位无复发生存(RFS)分别为13个月和10个月;p210组中位OS和RFS分别为15个月和10个月.两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 成人Ph+ALL中BCR-ABL以p190表达为主;p210患者较p190具有年龄偏大,初诊血小板数偏高,中、重度脾大发生率高的特点;两组在CR率、RFS和OS上无明显差异.
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甲磺酸伊马替尼治疗120例慢性髓性白血病的临床研究
目的 观察甲磺酸伊马替尼(IM)治疗Ph染色体阳性和(或)BCR/ABL基因阳性的慢性髓性白血病(CML)的疗效和安全性.方法 对90例Ph染色体阳性和(或)BCR/ABL基因阳性CML慢性期(CP)患者,持续口服IM,400 mg/d;30例CML疾病进展期(加速期/急变期)患者,持续口服IM,600 mg/d.服药期间定期复查血常规、骨髓细胞学、染色体和(或)BCR/ABL基因等指标,并随访观察.结果 (1)CML-CP患者总的完全血液学缓解率(CHR)、完全细胞遗传学缓解率(CCyR)和完全分子遗传学疗效(CMR)分别为73.3%(66/90)、66.7%(60/90)、54.4%(49/90);治疗前是否接受过干扰素治疗对CHR、CCyR和CMR均无明显影响;服药前病程≤6个月的CMR优于＞6个月者.初次达到CHR的时间与首次达CCyR的时间、首次达CCyR的时间与BCR/ABL首次转阴时间之间均存在相关性,而初次达CHR的时间与BCR/ABL首次转阴时间则无明显相关性.(2)进展期CML患者的CHR、CCyR、CMR分别为43.3%(13/30)、25.9%(7/27)、25.0%(7/28),总病死率为30.0%(9/30).(3)年龄≤25岁患者的病死率高于＞25岁者,差异有统计学意义(P＜0.05).(4)白细胞减少达Ⅲ级者有19例(16.0%),发生于治疗后5～20周.血小板减少达Ⅲ级者有21例(18.0%),发生于治疗后3～16周.主要的非血液系统毒性为双下肢水肿、骨痛和皮疹等,但均程度轻微.结论 IM对初治CML及经干扰素治疗失败的CML有较高的CHR及CCyR且起效迅速,对CML-CP疗效显著优于进展期;不良反应程度轻微,患者易于耐受.
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甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病54例近期疗效观察
目的观察甲磺酸伊马替尼(imatinib)治疗慢性粒细胞白血病(CML)的近期疗效.方法 54例CML患者接受imatinib治疗,其中慢性期(CP)17例,加速期(AP)13例,急变期(BC)24例.imatinib用法:CP患者400 mg/d,AP和BC患者600 mg/d,均为餐后一次顿服.治疗前全面查体,查血象、骨髓象、Ph染色体和(或)bcr/abl融合基因.治疗期间第1个月每周查血象2次,1个月后每周或2周1次.每2～4周查一次肝、肾功能.待血液学取得完全缓解(CR)后择期复查骨髓、Ph染色体和(或)bcr/abl基因.根据血象和患者对药物耐受情况及时调整药物剂量.结果经中位时间5个月(1～10个月)随访,17例CML CP期患者16例(94.1%)取得血液学CR,其中6例(35.2%)Ph染色体转阴;13例AP患者8例(61.5%)回到CP;24例BC患者9例(37.5%)回到CP.药物不良反应有造血功能抑制、眶周和下肢轻度水肿、全身肌肉关节酸痛和恶心、呕吐、低热(37.5～38℃)、皮疹、胆红素升高等.结论 imatinib对CML有较好近期疗效,其疗效以CP好,AP其次,BC较差.远期疗效有待进一步观察.药物不良反应可以耐受.
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3例费城染色体阳性急性髓系白血病临床和实验室分析
目的 探讨费城染色体(Ph染色体)阳性急性髓系白血病患儿的临床、形态学、免疫学和细胞遗传学特点.方法 对3例有完整资料可供分析的Ph染色体阳性急性髓系白血病患儿进行形态学、细胞遗传学、免疫学和分子生物学检查,并对其治疗效果进行观察.结果 3例均为急性粒单细胞白血病(M4)患儿.细胞遗传学检查均为单纯t(9;22)异常;免疫表型显示2例伴淋系抗原表达.经治疗,1例于血液学缓解后3个月复发,并于第6个月死亡;1例于诱导缓解阶段,出现骨髓抑制,发生严重感染,终放弃治疗;1例经常规化疗获得缓解后进行了异基因造血干细胞移植,现已无病存-活4个月.结论 Ph染色体阳性急性髓系白血病是有别于慢性粒细胞白血病的一组高度复杂的异质性疾病,具有独特的临床和血液学特点,临床疗效和预后极差.
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格列卫联合CCLG-2008方案治疗11例儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病临床观察
目的 探讨应用格列卫(甲磺酸伊马替尼)联合CCLG-2008方案治疗儿童费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效及对预后的影响.方法 11例儿童ALL经骨髓细胞形态学、细胞化学、免疫学分型、融合基因检测确诊为费城染色体阳性B细胞ALL.采用CCLG-2008方案化疗,期间加用格列卫口服治疗.结果 疗程第33 d骨髓检查9例得到缓解(缓解率81.9％),1例于第二疗程加用格列卫治疗后缓解,1例持续不缓解,放弃治疗后死亡.监测BCR/ABL融合基因,9例转阴(中位转阴时间118.5 d),短转阴时间是43 d,长194 d;1例治疗4个月,基因未转阴,放弃治疗,1例治疗24个月,基因持续阳性,骨髓处于缓解状态,中位随访时间为29个月.结论 格列卫联合CCLG-2008方案治疗Ph+儿童ALL,对提高患儿血液学缓解率,提高BCR/ABL基因的转阴率有意义.能否提高经化学治疗的长期生存率,有待继续观察.
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费城染色体阳性患儿急性混合细胞白血病1例报告并文献复习
费城染色体(Philadelphia chromosome,Ph染色体)即t(9;22)(q34;q11),是慢性粒细胞白血病(CML)的标记染色体,但也见于急性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病.近来我院发现1例Ph染色体阳性的急性混合细胞白血病(hybrid acute leukemia,HAL)(双克隆型)患儿,现对其临床和实验室检查特征并复习相关文献报道如下.
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儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病诊断治疗进展
众所周知,儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)的治疗疗效近几十年来有了明显提高,其总体长期无病生存率(disease free survival,DFS)已达80％,但是高危患儿仅在30％～40％左右[1-2],尤其是费城染色体阳性的ALL(Philadephia chromosome,Ph+ ALL)的长期无病生存率更低[3].近十年来,酪氨酸激酶抑制剂的应用给这些患儿的治疗带来了曙光[4],新的基因突变及基因组研究也正在改变我们之前对ALL遗传基础的理解[5].本文就此方面的进展作一综述.
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儿童急性白血病生物学特点、危险度分层和治疗的新进展(下)
ALL与危险度相适应的治疗当前,ALL采取与危险度相适应的治疗的原理和方法已经成为近期多篇综述的主题,因此,这里只选择性地讨论几个高危亚型.1 费城染色体阳性ALL 从历史上看,费城染色体阳性ALL预后极差,即使接受异基因造血干细胞移植(HSCT)也是如此,尤其是那些年龄较大的患者,他们在初诊时白细胞计数高或者对早期治疗反应慢.近期COG一项研究显示,在强化疗的同时使白血病细胞持续暴露于伊玛替尼,可以使3年无事件生存率达到80％,高于历史对照两倍多.接受强化疗及伊玛替尼治疗的患者,获得了与历史对照至少是同样好的疗效,后者接受了相关相合或无关相合移植.
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慢性粒细胞白血病伊马替尼耐药性的机制与对策
慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是造血干细胞异常转化而产生的髓系恶性克隆性白血病.CML发病的大特点是存在特异性的费城染色体.其遗传学异常特征为t(9;22)(q34;q11)易位,产生Bcr-Abl融合基因.Bcr-Abl融合蛋白属非受体酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK),其二聚体形式Bcr-Abl融合蛋白的TK活性失控,导致自身及细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化,激活多条信号传递途径,干扰细胞的基本活动,如诱导细胞恶性转化和增殖,抑制细胞凋亡,削弱细胞的黏附作用等,从而导致CML.因此,Bcr-Abl酪氨酸激酶被认为是理想的分子靶向.
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骨髓形态正常的慢性粒细胞白血病一例并文献复习
目的：提高对临床表现不典型及骨髓形态正常的慢性粒细胞白血病（CML）的认识，避免误诊。方法总结1例骨髓形态正常的CML患者临床资料，并进行文献复习。结果患者为青年女性，外周血白细胞轻度升高，临床表现为咳嗽、咳痰及发作性胸闷，骨髓形态正常，多重聚合酶链反应（PCR）检测到bcr-abl（b2a2／b3a2型）融合基因转录本，染色体：46，XX，t（9；22）（q34；q11）[8]／46，XX[2]。酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。结论骨髓形态正常的CML很罕见，极易漏诊、误诊，bcr-abl融合基因及费城染色体是确诊依据。
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慢性粒细胞白血病应用伊马替尼后出现Ph阴性附加染色体异常三例并文献复习
目的 探讨Ph+慢性粒细胞白血病(Ph+CML)患者在伊马替尼治疗后出现Ph-附加染色体的意义.方法 对3例CML慢性期(CML-CP)患者的临床资料、细胞染色体核型变化及应用伊马替尼的疗效进行分析,并结合文献进行复习.结果 3例ph+患者均出现Ph-附加染色体,2例于伊马替尼治疗6个月及23个月Ph+克隆消失,1例于伊马替尼治疗22个月Ph+克隆开始减少,分别随访8个月及14个月疾病无进展.结论 Ph+ CML患者在伊马替尼治疗后获得不同程度遗传学缓解时被检出Ph-附加染色体,虽目前无疾病进展但应密切随访.
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达沙替尼可能增加肺动脉高压风险
美国食品和药品管理局(FDA)在2011年10月11日发布安全公告,指出抗白血病药物达沙替尼(dasatinib)可能会增加罕见但严重的肺动脉高压(PAH)风险[1].这一信息已被添加到达沙替尼药品说明书的警告和注意事项章节.达沙替尼为酪氨酸激酶抑制剂[2],用于治疗成人费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病(CML)或急性淋巴细胞白血病(ALL),于2006年6月被FDA批准上市.我国于2011年9月7日批准达沙替尼作为进口药品在国内使用.
