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骨髓增生异常综合征小鼠模型研究进展
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组造血干、祖细胞发生突变造成以外周血细胞减少、骨髓病态造血为特征的恶性血液病.近年来,为了建立确切的MDS小鼠模型来研究该病,全世界的研究者们做了大量的努力.建立MDS小鼠模型大致可以归纳为3种途径:转致病基因、异种移植人MDS细胞、基因工程改造小鼠的造血细胞.本综述描述几种MDS小鼠模型,以阐述恶性克隆造成的致病机制和骨髓微环境的改变,同时,阐述异种移植人MDS细胞小鼠模型的进展和尚待解决的问题.
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SOX7与造血系统发育及血液系统恶性肿瘤的关系
SOX7基因是含高迁移率族蛋白(HMG)结构域的SOX家族重要成员,位于人类染色体8p23.1.Wnt/β-catenin信号通路在细胞自我更新、分化、增殖、凋亡中起到重要作用,与肿瘤的发生发展密切相关.SOX7基因为Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂.在MDS等血液系统恶性肿瘤的研究中发现,SOX7基因极有可能是一个抑癌基因,该基因启动子区域的甲基化会导致表达沉默,从而促进肿瘤的发生发展.另外,造血干细胞增殖与分化为一个随机过程,但是SOX7可以促进造血干细胞向各个血细胞系分化.本文就SOX7基因改变与造血系统发育及血液系统恶性肿瘤的发生、发展相关性研究的新进展进行综述.
关键词： SOX 7 MDS Wnt/β-catenin 造血干细胞 -
CD133抗原在白血病及MDS骨髓细胞中的表达
为了探讨CD133抗原与白血病和骨髓增生异常综合症(MDS)发病的关系,采用免疫细胞化学方法检测CD133抗原在白血病和MDS中的表达.结果显示,43例急性白血病患者CD133表达的阳性率为51.2%,急性髓系白血病(AML)组(16/29,55.2%)CD133的表达与对照组(2/15,13.3%)间的差别有统计学意义(P＜0.05),慢性髓系白血病(CML)的CD133表达阳性率(2/6)与对照组间的差别无统计学意义(P＞0.05).9例MDS患者中有5例呈CD133表达阳性,阳性率为55.6%,与对照组相比无显著差异(P＞0.05).在所有白血病患者中CD34+患者的CD133表达率高于CD34￣患者,且差异有统计学意义(P＜0.05).CD133表达与性别、年龄、骨髓白血病细胞比例、外周血原幼细胞比例、外周血白细胞数、血红蛋白、血小板数及乳酸脱氢酶水平无显著相关性.结论:AML患者骨髓细胞CD133表达高于正常对照,CD133表达与CD34表达有相关性.CD133高表达可能是急性白血病不良预后的一个因素.
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藤黄酸对SKM-1细胞生长抑制作用及其机制
本研究探讨藤黄酸(GA)对骨髓增生异常综合征细胞SKM-1生长抑制和诱导细胞凋亡及其机制.采用MTT比色法检测GA对SKM-1细胞的增殖抑制作用,在光学显微镜下观察细胞形态学变化,流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期分布,RT-PCR检测SKM-1细胞bax mRNA和bcl-2 mRNA表达情况.结果表明:GA能明显抑制SKM-1细胞增殖,具有时间和剂量依赖性,其48 h的IC50值为0.37 μg/ml；GA诱导SKM-1细胞凋亡,具有浓度依赖性,诱导SKM-1阻滞在G0/G1期；显微镜下可见典型的凋亡细胞形态特征；GA可明显下调SKM-1细胞bcl-2mRNA表达和上调bax mRNA表达.结论:GA能诱导SKM-1细胞凋亡,其机制可能与细胞G0/G1期阻滞及bcl-2/bax比率下调有关.
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丁酸钠联合全反式维甲酸对MDS细胞株SKM-1的诱导分化作用及其机制初步探讨
本研究探讨丁酸钠(NaB)抑制MDS细胞株SKM-1细胞生长、诱导其分化的分子机制,并研究其与全反式维甲酸(ATRA)的协同作用.用台盼蓝拒染实验观察药物对细胞生长曲线的影响;四氮唑盐还原试验和细胞表面分化抗原检测观察药物对细胞的分化作用;流式细胞术分析细胞周期;RT-PCR检察D型细胞周期蛋白、CDK和P21在mRNA水平的表达.结果表明:NaB和(或)ATRA均可抑制SKM-1细胞的生长,诱导细胞分化,将细胞周期阻滞于G0/G1期;ATRA下调CDK6、CDK4、cyclin D3和cyclin D1 mRNA的水平;NaB下调CDK2、cyclin D2和cyclin D1 mRNA的水平;两药联用下调CDK6、CDK4、CDK2、cyclin D1、cychn D2和cyclin D3 mRNA的水平:ATRA和(或)NaB均上调P21 mRNA的水平.结论NaB诱导SKM-1的分化可能是通过上调P21 mRNA的水平和抑制cyclin D-CDK复合体的形成完成的,NaB与ATRA对SKM-1细胞株的分化有协同作用.
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骨髓增生异常综合征和急性白血病病人血清TPO、LDH的测定及临床意义
本研究探讨骨髓增生异常综合征(MDS)和急性白血病(AL)病人血清血小板生成素(TPO)和乳酸脱氢酶(LDH)的含量及其临床意义.采用双抗体夹心酶联免疫吸附法,测定了25例MDS、40例急性白血病病人化疗前、骨髓抑制期及骨髓恢复期血清中TP0含量;同时用速率法(由L到P)测定上述病人血清乳酸脱氢酶水平,并以15例健康体检者上述指标作为正常对照.结果发现,ALL、AML和MDS病人治疗前血清中TP0、LDH水平均明显高于正常对照组,差异有显著性意义(q=7.2943-27.4149,p＜0.001),骨髓抑制期及恢复期患者血清TPO、LDH水平比治疗前明显降低(q=7.2943-25.9396,p＜0.001),与正常对照组比较无显著性差异(q=1.4816-2.5657,p＞0.05).结论:血清TPO、LDH水平与恶性血液病患者疾病恶性程度密切相关,检测患者血清TPO、LDH水平可用于恶性血液病的疗效观测.
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骨髓增生异常综合征患者血浆DNA中FHIT基因启动子区甲基化状态及地西他滨的去甲基化作用
本研究旨在检测骨髓增生异常综合征( MDS)患者血浆DNA中FHIT基因启动子区域甲基化状况及地西他滨对其甲基化的影响.采用甲基化特异性聚合酶链反应法检测1例初治的MDS患者、3例MDS转化而来的AML患者在地西他滨序贯半量CAG方案化疗前后血浆DNA中FHIT基因启动子区域CPG岛甲基化情况,并分析其临床疗效.结果表明,3例患者治疗前有FHIT基因甲基化.治疗1个疗程后其中2例患者FHIT基因甲基化得到逆转,4例患者中有2例获得临床缓解,2例无效.结论:MDS的发生可能与FHIT基因甲基化相关,地西他滨对MDS患者血浆DNA中FHIT基因高甲基化具有明显的去甲基化作用.血浆DNA的FHIT基因甲基化检测可能成为MDS辅助诊断和预后判断的分子标记.
关键词： MDS FHIT基因 FHIT基因启动子区 DNA甲基化 血浆 -
MDS铁过载小鼠模型建立及鉴定
目的:建立一种MDS铁过载小鼠模型,研究铁过载对MDS的影响.方法:通过逆转录病毒,将外源突变基因RUNX1-S291fs插入小鼠骨髓单个核细胞基因组,然后移植给经60Co γ射线照射的C57 BL/6小鼠.8周后,腹腔注射铁剂,建立MDS铁过载小鼠模型.移植24周后,取小鼠外周血、骨髓、股骨、肝脏和脾脏进行鉴定:对外周血和骨髓细胞行瑞氏染色观察形态特征;对股骨、肝脏和脾脏组织行HE染色检测病理变化;对肝脏、脾脏和骨髓行普鲁士蓝染色观察铁沉积情况;应用流式细胞术检测小鼠骨髓细胞抗原表达情况;对骨髓单个核细胞和脾组织蛋白行免疫印迹实验,确认RUNX1-S291fs基因转入并表达蛋白.移植后对小鼠定期监测血常规指标和移植细胞嵌合率.结果:相比空白质粒对照小鼠,RUNX1-S291fs突变小鼠外周血白细胞计数、血红蛋白水平和血小板计数均降低;外周血和骨髓细胞显示病态造血;肝脏和脾脏明显增大;在股骨、肝脏和脾脏可见组织结构异常;骨髓细胞表面抗原表达异常;骨髓细胞和脾组织有RUNX1-S291 fs蛋白表达.相比生理盐水对照小鼠,铁剂注射小鼠普鲁士蓝染色可见骨髓、肝脏和脾脏组织有明显铁沉积.结论:注射铁剂的RUNX1-S291fs突变组小鼠合并有MDS和铁过载的病理特征,成功构建了MDS铁过载小鼠模型,为研究铁过载对MDS的影响奠定了基础.
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地西他滨联合曲古抑菌素A对MDS细胞株SKM-1作用的体外研究
本研究探讨去甲基化制剂地西他滨(decitabine)和(或)组蛋白去乙酰化酶抑制荆曲古抑菌素A(TSA)对MDS-RAEB细胞株SKM-1的影响及作用机制.用台盼蓝拒染法研究药物对SKM-1细胞生长曲线的影响;用四氮唑蓝还原试验和流式细胞术观察药物对SKM-1细胞分化作用;用Annexin V-FITC标记药物作用后的细胞,了解其早期凋亡的情况;用RT-PCR研究药物作用前后细胞Fas,survivin和P15INK4B基因表达的变化.结果表明:decitabine和(或)TSA对SKM-1细胞生长有抑制作用,能促进SKM-l细胞分化,细胞表面CD14、CD11b表达增加,HLA-DR表达减少;decitabine和(或)TSA处理SKM-1细胞后,SKM-1细胞凋亡增加,细胞Fas和P15INK4B mRNA表达增加,survivin mRNA表达减少.结论:decitabine和TSA均可以促进SKM-1细胞凋亡和分化,可能与Fas、P15INK4B和survivin基因表达有关,二者联用有协同作用.
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MCV/RDW结合网织红细胞参数在多种贫血中的鉴别诊断作用
目的:评价红细胞平均体积/红细胞分布宽度(MCV/RDW)与网织红细胞参数在再生障碍性贫血(AA)、MDS、巨幼红细胞性贫血(MA)和溶血性贫血(HA)鉴剐诊断中的意义,旨在为临床初诊这些疾病提供一定的参考方向.方法:回顾性收集四川大学华西医院2012年1月1日到2014年8月31日确诊的住院和门诊的AA、MDS、MA和HA患者的MCV/RDW和网织红细胞参数数据;同时,收集158例年龄、性别相匹配的健康体检对象作为对照组.评价MCV/RDW和网织红细胞参数在4种贫血性疾病鉴别诊断中的意义;利用ROC曲线分析,确定MCV/RDW和网织红细胞参数在AA和MDS鉴别诊断中的佳临界值.结果:AA患者158例(急性AA 79例,慢性AA79例),MDS患者107例,MA患者13例和HA患者81例.4种贫血性疾病的MCV/RDW与正常对照组相比,都有不同程度增高,差异具有统计学意义;急性AA患者MCV/RDW明显低于其他3组,且差异有统计学意义.在4种疾病中,急性AA的网织红细胞绝对计数(Ret#)低,慢性AA、MA和MDS次之,HA高;与正常对照组相比,4种贫血性疾病的低荧光强度网织红细胞比率(LRF)有不同程度降低,中和高荧光强度网织红细胞比率(MFR和HFR)有不同程度增加,差异具有统计学意义.在慢性AA和MDS的鉴别诊断中,采用ROC曲线分析得出:RDW-SD在慢性AA和MDS的鉴别诊断中具有统计学意义(AUG RDW-SD=0.76,P＜0.01).RDW-SD的佳临界值为:22.75fl;以佳临界值分析,敏感度和特异度分别为49.5％和98.7％.结论:MCV/RDW和网织红细胞参数可以作为AA、MDS、MA和HA的初步鉴别诊断指标之一.
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MDS患者祛铁治疗与缓解EPO抵抗的初步研究
本研究旨在探讨骨髓增生异常综合征(MDS)患者祛铁治疗后红细胞生成素(EPO)、血红蛋白(Hb)、重组EPO(rEPO)的变化及EPO与血清铁蛋白(SF)的相关性.检测172例MDS患者及30例健康对照者SF、EPO浓度、血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC)、C反应蛋白(CRP)、Hb;根据CRP值对SF进行调整.对34例低危组、SF＞1 000 mg/L的患者给予祛铁胺治疗,比较治疗前后SF、EPO、SI、TIBC、Hb的变化.对58例低危组、EPO＜1 000 U/L的患者给予rEPO治疗,比较铁过载组与非铁过载组祛铁治疗前后EPO抵抗的发生率.结果表明:非铁过载组EPO浓度高于正常对照组(997.44±473.48 vs 467.27±238.49) (P ＜0.05);铁过载组EPO浓度高于无铁过载组及正常对照组(3257.59±697.19 vs 997.44±473.48;3257.59±697.19 vs 467.27±238.49)(P均＜0.05);铁过载组EPO抵抗发生率高于非铁过载组(18/35 vs 2/23)(P=0.001),铁过载组MDS患者EPO与SF呈显著正相关(r=0.310) (P =0.036).祛铁治疗后SF、SI、TIBC及EPO浓度均较治疗前明显下降(3942.38±641.82 vs 2266.35±367.31;48.61±10.65 vs 28.52±12.61;59.84±12.62 vs 33.76±15.43;3808.01±750.22 vs 1954.78±473.18)(P均＜0.05),Hb升高(35±18 vs 57±21)(P =0.046),部分EPO抵抗患者恢复疗效.结论:祛铁治疗能增强贫血MDS患者对EPO反应,缓解EPO抵抗,降低EPO病理性升高,提升Hb水平,减少输血依赖.
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老年MDS合并肺出血肾炎综合征成功救治1例
1 临床资料患者,男,72岁,主因"贫血1年,乏力、纳差2周,无尿1天"入院.入院前2周患者注射流感疫苗后出现乏力、纳差,伴畏寒、发热,测体温39℃,并出现恶心、呕吐,尿量减少等症状,遂来我院就诊,化验:BUN:44.02mmol/L,Cr:1148umol/L,门诊以"急性肾哀竭"收入院.既往白细胞减少病史4年,低1.9×109/L,贫血1年,HGB约100g/L左右,未诊治.
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小巨核细胞检测在单纯性贫血患者治疗中的意义
应用碱性磷酸酶-抗碱性磷酸酶桥联酶联技术法能将瑞特染色法难以识别的淋巴样小巨核细胞检出,同时也可以观察到小巨核细胞分化的特征、形态等,对骨髓增生异常综合征等类型贫血的早期诊断有重要的临床意义.
关键词： MDS 小巨核细胞 碱性磷酸酶-抗碱性磷酸酶桥联酶联技术 -
亚砷酸为主的方案治疗老年高危骨髓增生异常综合征疗效观察
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性克隆性造血干细胞疾病,以无效造血为特征,目前尚无特效治疗方法,特别是高危型MDS转化为急性髓系白血病的危险性明显增高,采用联合化疗是目前公认的治疗高危MDS的有效方法,它的目的是根除MDS的恶性克隆,恢复正常造血,但是60岁以上老年患者多不能耐受联合化疗.我们应用亚砷酸为主的方案治疗老年高危MDS患者21例,近期内取得较满意疗效,现报道如下.
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骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病实验室诊断分析
骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(myelodysplastic/myeloproliferative disease,MD/MPD)为克隆性疾病,其临床及血液学表现既有骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的病态造血现象,又有慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferave disease,CMPD)的特点.
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CAG预激方案治疗中高危骨髓增生异常综合征疗效观察
骨髓增生异常综合征(MDS)是一种起源于造血干细胞的克隆性疾病,极易转变为急性髓系白血病(AML).对于中高危MDS患者常规诱导分化治疗效果差,且发病年龄偏大,难以耐受大剂量化疗方案.我们曾报道小剂量阿克拉霉素(ACR)和阿糖胞苷(Ara-C)联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的预激方案(CAG方案)治疗老年AML患者,并达到较好的临床疗效[1].本研究采用CAG方案治疗27例中高危难治性贫血伴原始细胞增多型MDS(MDS-RAEB)患者,探讨其临床治疗价值.
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成人骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病58例临床特点和WHO诊断标准探讨
2001年WHO提出的造血和淋巴系统肿瘤的分类标准,新增了一组疾病分类,即骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD),该组疾病的共同特征是临床和血液学兼有MDS和MPD双重特点.MDS/MPD包括4种独立的疾病:慢性粒-单核细胞白血病(CMML),不典型慢性粒细胞白血病(aCML),幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)和MDS/MPD不能分类(MDS/MPD-U).MDS/MPD这一分类的提出解决了长期以来学术界对该类疾病实体的归属争议.
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原始细胞不增高的骨髓增生异常综合征患者按WHO标准诊断分型的回顾性分析
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性克隆性造血干细胞疾病,是髓系细胞一系或多系发育异常和无效造血,可以伴有原始细胞增多.WHO于2001年颁布的MDS分型标准已被陶际上普遍采用.随着MDS分型标准、预后积分系统及疗效标准的提出并被广泛接受,MDS的分型标准往往被作为诊断标准.
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骨髓增生异常综合征治疗进展
骨髓增生异常综合征( MDS)是一组需按患者临床特点、不同预后亚组、年龄和体能进行选择性治疗的异质性疾病.有关MDS的分类和预后积分系统近年来取得了一定进展[1],从而使药物治疗与方案设计获得了一定改善.2004年前,国际上从未认同任何一种用于治疗MDS的药物.之后4年内,有4种药物陆续经美国FDA批准上市,供MDS治疗使用:5-氮(杂)胞苷(5-AZGR)、5-氮-2'-脱氧胞苷(地西泰平)、来利度胺和治疗铁过载的新型口服铁螯合剂"地拉罗司分散片".
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降低骨髓增生异常综合征患者异基因造血干细胞移植后移植相关死亡率和复发率的方案
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是一组以髓内原始细胞显著增多、外周血细胞减少以及血液和骨髓形态学异常、增生为特征的异质性克隆性干细胞疾病.异基因造血干细胞移植是有可能治愈MDS的方法之一,但仍有超过50%的患者存在疾病复发或移植相关死亡的问题.本文就降低异基因造血干细胞移植治疗MDS后的移植相关死亡率(transplant related mortality, TRM)和复发率的治疗方案做一探讨.
