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骨髓基质细胞移植治疗新生大鼠缺氧缺血性脑损伤时间窗探讨
近年来,用干细胞移植治疗新生动物缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage,HIBD)取得了一定的效果[1].如何充分利用脑损伤内在的修复机制,使移植达到佳效果,目前关于这方面的研究较少,而且也主要基于成年动物大脑中动脉缺血(MCAO)模型.本研究在新生大鼠脑损伤后24 h、72 h、7 d进行移植,观察不同时间点移植对大鼠远期行为学影响、组织学改变以及BMSCs在脑内的神经分化,探讨新生大鼠HIBD后适宜的移植时间窗,为BMSCs临床移植治疗提供理论基础.
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专家点评
高压氧(HBO)治疗新生大鼠缺氧缺血性脑损伤(HIBD)的时间窗,一直是个有争议的话题.本研究应用新生大鼠HIBD模型探讨HBO治疗的佳时间窗,结论是单次HBO治疗新生大鼠HIBD的佳时间在缺氧缺血后的6 h之内.尽管,HBO治疗的时间愈早,疗效愈好,早有定论;但这个实验结果仍给了我们很好的启迪.虽然,动物实验证实HBO治疗能够通过增加氧在脑中弥散,从而减轻脑水肿、调节脑代谢、抑制凋亡的发生.然而就HBO的临床应用存在着相当大的分歧.HBO治疗的目标不是缺血灶的中心区,而是周围半影区中可存活的,但无功能的神经细胞,因此开始应用HBO的佳时机也应该在缺氧缺血/再灌注后的6 h之内,亦即迟发性神经元死亡发生之前.但由于出生后6 h,为临床急症处理期,显然,缺氧缺血后6 h之内的这个时间窗,限制了其在临床实践中应用的可能性.当然,发表本文并不意味着本刊对此观点的肯定,也不是本研究完美无缺.事实上,本研究缺少一定疗程,也没有对行为进行观察;更不应以单次治疗结果判断疗效;其样本数不符本刊论著(以小动物为研究对象时,每组不少于8只)的要求.因此,希望今后的研究能够注意这些问题.发表此文的目的是希望有更多的学者关注这个话题,并希望能有更深入的研究发表.
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胡黄连苷Ⅱ在大鼠脑缺血损伤中治疗剂量和时间窗的优化
目的 探讨胡黄连苷Ⅱ治疗大鼠脑缺血损伤的佳治疗剂量和时间窗. 方法 应用双侧颈总动脉结扎法建立大鼠脑缺血模型,将48只大鼠模型,按二因素四水平[L16(4 5)]正交试验设计分组.治疗时间窗设定缺血1.0、1.5、2.0、2.5h,共4个水平,治疗剂量设定5、10、20、40 mg/kg共4个水平.按照设定剂量经腹腔注射胡黄连苷Ⅱ干预治疗,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清和脑组织水通道蛋白4(AQP-4)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)和环氧合酶2(COX-2)的水平,评价胡黄连苷Ⅱ治疗大鼠脑缺血损伤的疗效. 结果 ①根据血清和脑组织AQP-4水平分析结果,胡黄连苷Ⅱ治疗脑缺血损伤的佳治疗时间窗和剂量分别为脑缺血2.0h,腹腔注射20 mg/kg；脑缺血1.5h,腹腔注射20 mg/kg.②根据血清和脑组织MMP-9水平分析结果,佳治疗时间窗和剂量分别为脑缺血1.5h,腹腔注射20 mg/kg；脑缺血2.0h,腹腔注射20 mg/kg.③根据血清和脑组织COX-2水平分析结果,佳治疗时间窗和剂量分别为脑缺血1.5h,腹腔注射10 mg/kg；脑缺血1.5h,腹腔注射20 mg/kg. 结论 根据用药剂量小化和治疗时间窗大化的原则综合评价,根据AQP-4、MMP-9、COX-2测定结果,胡黄连苷Ⅱ治疗脑缺血损伤的佳治疗时间窗和剂量为脑缺血1.5～2.0h,腹腔注射剂量10～20 mg/kg.
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干细胞移植治疗脑梗死的研究进展
脑血管疾病是目前导致人类死亡和致残的主要原因.尽管临床上使用的溶栓治疗可明显改善患者的临床症状,但因治疗"时间窗"等许多因素的制约,实际只有极少部分患者得益于此治疗.
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后循环急性血栓形成动脉溶栓治疗的时间窗究竟有多"宽"
众所周知,动脉内溶栓技术已经成为急性颅内动脉血栓形成的主要治疗方法之一.但是,这一技术的应用,目前还存在着诸多值得探讨的问题,其中之一就是溶栓的"时间窗",它与疗效和并发症密切相关.所谓的"时间窗"就是在患者发病后,要求医师在有效地抢救和治疗时间范围内,给予动脉内药物溶栓辅以机械性碎栓,使闭塞血管再通,重新恢复血液供应.超过这一有效的时间范围,不但治疗起不到应有的作用,而且适得其反,并发症反而会明显上升.
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神经干细胞的研究现状及其在治疗缺血性卒中的应用
迄今为止,缺血性卒中的临床治疗方法虽然繁多,但效果却不理想,而且卒中急性期后遗留偏瘫、功能障碍等严重残疾的情况非常严重,极大地影响了患者的生存质量,给家庭和社会带来很大负担.因此,如何提高缺血性卒中治疗的效果,这对神经科一直是面临的重大挑战.近年来,临床实践证明,超早期溶栓可使许多患者得到满意疗效.然而,这种溶栓治疗必须在发病后3～6h内,在其严格限定的时间窗内进行治疗,这使得在临床实际救治中只适用于很少部分患者.
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神经生长因子对兔局灶性脑缺血再灌注损伤的治疗时间窗及MR影像学评价
目的 研究神经生长因子(NGF)对脑缺血再灌注损伤保护作用的有效时间窗,同时利用MR成像技术对其进行评价.方法 采用兔大脑中动脉阻断(MCAO)局灶性脑缺血2 h再灌注72 h模型,分别于缺血再灌注0、1、3、6 h应用微量进样器将NGF立体定向导入梗死灶周,并于再灌注不同时间点应用MR影像学、TTC染色和流式细胞术评价家兔梗死体积、神经功能缺损和凋亡状态. 结果 缺血再灌注0、1、3 h组梗死灶周注射NGF后,经MRI检查所测梗死体积分别为(229.9±17.1)、(260.7±24.2)、(314.6±25.3)mm3,与对照组[(468.6±29.7)mm3]比较差异有统计学意义(均P＜0.01);缺血再灌注6 h组梗死体积为(441.1±14.8)mm3,与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).采用TTC染色所测梗死体积与MRI检查结果一致.脑缺血再灌注3 h内注射NGF,其神经功能缺损评分明显降低,凋亡率明显下降;再灌注6 h后注射NGF则无明显作用. 结论 NGF对兔局灶性脑缺血再灌注损伤的有效时间窗为再灌注损伤3 h内,MR影像学检查可作为定量评价基因疗效的可靠指标.
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急性脑梗死超早期静脉应用尿激酶冲击治疗可行性研究
目的研究溶栓治疗效果,疗效与剂量的关系,治疗时间窗及并发症.方法对发病后24 h内就诊的91例急性脑梗死患者随机分为对照组27例,给予脑保护剂等常规治疗;尿激酶(UK)治疗者共分3组,即UK 6×105U(24例)组、16×105U(29例)组、26×105U(11例)组,并于0.5 h内静点完.在用药前后不同时期以"National Institues of Health Stroke Scake”进行神经功能缺失评分.结果溶栓治疗组疗效高于对照组(P＜0.01).＜6 h治疗者疗效优于6～24 h治疗者.6～24 h内治疗者优于对照组.不同剂量组间疗效差异不显著(P＞0.05).溶栓治疗并发出血机率UK 26×105U组(45.5%)＞UK 16×105U组(17.2%)＞UK 6×105U组(8.3%),差异有显著性(P＜0.01).溶栓治疗组18.8%患者在溶栓治疗24h后出现再次梗死.结论超早期静脉应用UK冲击治疗急性脑梗死是可行的,推荐剂量为UK 6×105 U,治疗时间窗为24 h.
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急性轻型缺血性卒中6～9小时动脉尿激酶溶栓治疗回顾性分析
目的 探讨发病6～～9h动脉溶栓治疗对美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS) ＜5分的急性缺血性卒中患者的治疗效果.方法 回顾86例发病距接受治疗的时间6～～9h的急性缺血性卒中(NIHSS＜5分)患者资料,比较选择性尿激酶动脉溶栓和口服阿司匹林2种治疗方法的发病7d和90 d效果.结果 与口服阿司匹林组相比,选择性动脉溶栓组患者发病7d的Barthel指数(Barthel index,BI)较对照组明显改善(81.3±7.9坩54.5±9.3,P=0.034),改良Rankin量表(modified Pankin Scale,mPS)评分＜3分的患者比例明显增加(88.4％vs48.8％,P=0.028);但在90 d后,两组患者的BI及mRS之间没有显著差异.结论 对急性轻型缺血性卒中6～9 h积极的动脉尿激酶溶栓治疗可以促进患者的早期恢复.
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缺血性卒中的早期治疗:跨越时间窗时代已到来了吗?
2017年11月,《新英格兰医学杂志》发表了来自Tudor G. Jovin和Raul G. Nogueira领衔的应用弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)或计算机断层扫描灌注成像(computed tomography perfusion, CTP)评估临床半暗带分诊觉醒卒中及迟发型卒中患者应用Trevo装置行取栓治疗(DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo,DAWN)临床试验研究结果:发病6~24 h且临床功能缺损与梗死体积不匹配的急性前循环大血管闭塞患者,血管内治疗联合标准药物治疗的90 d良好预后优于单纯标准药物治疗[1].DAWN研究结果的出炉在卒中领域引发广泛热议,临床医生欢欣鼓舞,也疑惑重重,血管内治疗的时间窗是否会重新定义?时间是否不再是判断进行血管内治疗的唯一标准?是否有其他判断进行血管内治疗的方法?本文将从以下方面来进行回答.
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接力
女儿推荐我看一本书,书名很长——《费马大定理——一个困惑了世间智者358年的谜》(图1).春节假期,书看完了,感受颇多.这本书讲述了数学界非常著名的费马大定理的前世今生,系统地回顾了漫漫300多年间,来自世界各国的痴迷于数学的智者对于证明费马大定理的执着追求.
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时间流逝
2016年5月,北京天坛医院神经病学中心参与的阿司匹林或替格瑞洛治疗急性卒中和短暂性脑缺血发作预后研究(Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes,SOCRATES)在巴塞罗那举办的欧洲脑血管病年会上公布,我在这座西班牙著名城市逗留了几日,感受到充满艺术气息的城市魔力.
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急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明
1 背景目前,急性缺血性卒中(acute ischemic troke,AIS)有效的药物治疗仍是超早期内(<4.5 h)给予重组组织型纤溶酶原激活剂recombinant tissue plasminogen activator t-PA)静脉溶栓,因其可显著改善AIS预后,被国内外脑血管病指南一致推荐.2012年12月《中华内科杂志》发表的《重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识(2012版)》[1]和2014年发表的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[2]对规范我国AIS静脉溶栓临床实践起到了积极作用,但目前我国AIS患者静脉溶栓治疗率仍非常低,仅有.4%,其中使用r t-PA溶栓治疗仅1.6%[3].
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急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018
引 言卒中是导致人类致残和致死的主要疾病之一,急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)约占全部卒中的80％.AIS治疗的关键在于尽早开通阻塞血管,挽救缺血半暗带.目前被证实有效的AIS早期血管再通的治疗方法主要是静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA)溶栓[1-3].静脉溶栓随机对照研究的汇总分析进一步证实发病4.5 h内静脉rt-PA溶栓有明确获益,而且溶栓时间越早,获益越大[4].由于静脉溶栓具有严格的时间窗限制,能够通过其获益的患者不到3％,同时其治疗效果依然有巨大的优化空间:与对照组相比,静脉溶栓后3～6个月死亡率未明显降低,高达17.9％,且2/3的患者依然遗留有不同程度的残疾[4],尤其对合并有大血管闭塞或病情较重的患者效果不佳,其再通率低(13％～18％)[5].因此国内外学者一直在探索对大血管闭塞AIS患者的血管内治疗方法.2013年初发表的3项多中心、前瞻性、随机对照试验(random control trial, RC T)均未能显示血管内治疗相比静脉溶栓的优越性[6-8].随着技术材料以及筛选策略的更新,自2014年底开始,一系列相关研究相继公布了较为一致的研究结果:在经过筛选的前循环大血管急性缺血性卒中患者中,以机械取栓为主的血管内治疗可带来明确获益[9-13].
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发病到治疗的时间是否会影响急性缺血性卒中患者溶栓治疗的有效性和安全性?
1文献检索经过检索,1993至2002年发表的与急性缺血性卒中溶栓治疗时间相关的随机对照(RCT)研究共7篇文章,其中符合本研究入选标准的有6篇(表1).虽然这些研究并没有直接对不同治疗时间窗的结局进行比较,但均包含了相关的时间窗,其研究结果对回答本研究所提出的问题有帮助.
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2006年急性缺血性卒中溶栓治疗研究进展
卒中在发达国家居民死因中排名第三,仅次于心肌梗塞和肿瘤,卒中还是常见的致残性疾病.85%的卒中为缺血性卒中,其余为出血性卒中.在完全性前循环脑梗死的患者中,患病1年后有60%死亡,还有35%遗留严重的神经功能缺损,生活不能自理.而较轻的卒中也有40%的患者死亡或生活不能自理.卒中的发生率与年龄呈显著正相关.总之,卒中是不断进展的疾病.
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急性缺血性卒中治疗时间窗的研究进展
急性缺血性卒中再通治疗是一个多因素、多环节作用的复杂临床干预过程.在长期的临床实践过程中,"时间窗"是一个普遍沿用的概念.早在1996年,3 h内溶栓治疗就已经被证明是急性缺血性卒中的有效治疗手段,然而获得治疗的患者很少,除了治疗时间窗的限制、未能及时就诊等原因,单纯的"时间窗"往往提供不了足够的信息以保证溶栓治疗的安全性和有效性.基础血管病变、侧支循环和缺血耐受的不同,时间窗是否也存在个体差异呢?随着神经影像技术的发展与进步,20多年来国内外学者一直致力于延长卒中治疗时间窗等方面的研究.
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用组织窗代替传统时间窗指导急性脑梗死的再灌注治疗
卒中目前是导致我国居民死亡的第一位原因,近年来再灌注治疗在急性缺血性卒中的治疗中取得重大进展.用传统的时间窗来筛选患者已经显示出越来越多的局限性,而利用组织窗再灌注治疗却显示出很多优势.本文对组织窗和时间窗的不足和优势以及组织窗的评价方法进行了综述.
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超越rt-PA溶栓治疗"时间窗"
1995年新英格兰杂志发表了美国国立神经疾病及脑卒中研究院脑卒中研究(NINDS Ⅰ & Ⅱ),同年欧洲合作组急性脑卒中研究(ECASS Ⅰ & Ⅱ)和北美多个国家联合研究(ATLANTIS A & B)也相继发表.
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新春寄语
新年伊始,回顾2009年众多国际脑卒中临床研究中,无疑缺血性卒中急性期处理的大亮点是ECASSⅢ的临床试验证据,促使美国心脏协会(American Heart Association, AHA)修改急性静脉溶栓的时间窗.
