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低氧诱导因子-1的生物功能及其在骨发育中的调节作用
氧对生物体生长发育是必须的,而在骨发育过程中,组织和细胞缺氧是经常存在的.体内生长板软骨增殖区氧浓度2%-5%,在肥大区氧浓度是0.5%-1%[1].
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酸预处理提高水蚤在严重低氧环境中的耐受
在生理条件下,pH的稳定是细胞生长、增殖和凋亡的一个重要影响因素.一旦pH平衡被打破,细胞的功能和生存将会受到影响.然而,适度的酸中毒能提高细胞对有害应激的耐受,从而增加细胞在有害环境中的生存能力.在本研究中,我们用一种无脊椎动物水蚤作为模式动物,发现酸预处理能提高水蚤在严重缺氧条件下的耐受,同时,酸预处理明显地增加了低氧诱导因子(HIF)的表达.HIF拮抗剂echinomycin和磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)拮抗剂Compound C能有效的抑制酸预处理引起的水蚤对低氧的耐受和酸预处理介导的HIF的表达增高；而哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)拮抗剂temsirolimus虽然抑制了酸预处理介导的HIF的表达增高,但却提高了酸预处理所引起的水蚤对低氧的耐受.因此,酸预处理对水蚤的保护作用不仅依赖于HIF的表达上调,也与AMPK和mTOR信号途径有关.
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低氧介导信号通路调控肿瘤细胞上皮间质转化的研究进展
低氧微环境普遍存在于实体瘤中,且与实体瘤的发展和转移紧密相关.低氧诱导因子(HIF)作为响应低氧环境的主要转录因子,可促进肿瘤细胞增殖、生存、血管形成和上皮间质转化(EMT)等.EMT是上皮细胞表型向间质细胞表型转化的生物学过程,主要与其信号通路、转录因子、炎症因子及miRNAs相关,在肿瘤侵袭和转移中起着重要作用.本文总结了低氧信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、Notch信号通路、NF-κB信号通路、Hedgehog(Hh)信号通路以及PI3K/Akt信号通路等相关信号通路对肿瘤EMT的影响.
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低氧诱导因子及其他相关因子与缺血性卒中发病机制的研究进展
低氧是脑血管疾病尤其是缺血性脑卒中过程中一个重要的病理生理因素,是卒中过程中低氧应答时基因表达和恢复内环境平衡的调节中心.低氧诱导因子(HIF-1)对缺血坏死后新生血管的形成和低氧诱导的细胞凋亡过程都是非常关键的因素.调控HIF-1水平可能为缺血性疾病的治疗开辟新的途径.
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microRNA调控肿瘤微环境的研究进展
目的 总结microRNA对肿瘤微环境的调控机制.方法 通过检索PubMed获取近年来关于microRNA对肿瘤细胞微环境调控机制的相关文献资料并进行综述.结果 microRNA可以参与低氧诱导因子、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外基质等肿瘤微环境因素在转录后水平表达的调控,微环境的变化会导致肿瘤细胞生物学行为的改变.结论 microRNA参与调节肿瘤微环境的诸多因素,而微环境的改变对于肿瘤的发生、发展有着至关重要的作用,明确microRNA对微环境调控的机制不仅有助于探索肿瘤细胞生物学行为,同样为肿瘤疾病的诊断和预后提供新的思路.
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低氧诱导因子1α及2α在人BMSCs成软骨分化中的表达规律
目的 通过诱导人BMSCs(human BMSCs,hBMSCs)成软骨分化,观察低氧诱导因子1α (hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)、HIF-2α在分化过程中的表达趋势,为阐明HIF参与调控成软骨分化机制提供依据.方法 对已消化的悬浮hBMSCs进行离心沉淀,形成细胞微球.将细胞微球分为2组,对照组加入含2％FBS的H-DMEM培养基,成软骨诱导组加入软骨诱导液,于低氧(2％O2)条件下培养.培养3周后行甲苯胺蓝及Ⅱ型胶原免疫组织化学染色观察,培养1周行Western blot检测HIF-1α、HIF-2α蛋白表达,培养1、2、3周行实时定量PCR检测成软骨分化关键转录因子及相关标志基因表达.结果 甲苯胺蓝染色示,对照组染色细胞核整体分布稀疏,而成软骨诱导组分布致密;成软骨诱导组细胞外基质染色明显较对照组深.Ⅱ型胶原免疫组织化学染色示阳性信号主要位于细胞质内;与成软骨诱导组相比,对照组细胞核分布较稀疏且着色浅.Western blot检测示,培养1周成软骨诱导组HIF-1α和HIF-2α蛋白相对表达量均显著低于对照组(t=8.345,P=0.001;t=7.683,P=0.002).实时定量PCR检测示,与对照组比较,成软骨诱导组HIF-1α mRNA相对表达量在培养1周时降低、2周时显著升高,差异均有统计学意义(P＜0.05);3周时两组比较差异无统计学意义(p＞0.05).成软骨诱导组培养各时间点HIF-2α mRNA相对表达量均显著低于对照组,Sox-9 mRNA相对表达量均显著高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.01).培养过程中,Ⅱ型胶原及X型胶原表达呈逐渐增加趋势,第2、3周时两者的mRNA相对表达量显著高于对照组(P＜0.05).而成软骨诱导组多聚蛋白聚糖mRNA相对表达量在各时间点均高于对照组(P＜0.05).结论 HIF-1α参与诱导hBMSCs成软骨分化过程,但HIF-2α表达在该分化过程中受抑制.
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低氧与肺癌的研究进展
肺癌是我国发病率和死亡率增长快,对人群健康和生命威胁大的恶性肿瘤,其发生发展机制尚未完全清楚.肿瘤的低氧微环境发现于1955年,而肺癌组织低氧直至2006年才被成功检测到.随着研究的深入,低氧对肺癌的影响不仅限于对放疗的抵抗作用,而且还会通过一个重要的促癌分子低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)以及其调节蛋白脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)和希佩尔·林道病基因产物(product of yon Hippel-Lindau gene,pVHL)对肺癌的发生发展、侵袭转移、化疗耐药以及预后等产生重要的调节作用.因此,低氧、HIF、PHD和pVHL必将成为十分有潜力的肺癌治疗靶点.
关键词： 低氧 肺肿瘤 低氧诱导因子 脯氨酸羟化酶 希佩尔·林道病基因产物 -
低氧诱导因子-1α和反义低氧诱导因子-1α的研究进展
低氧诱导因子（HIF）-1α是细胞感受氧体积分数高低并作出生物反应的关键性分子，具有促进血管生成、调节pH、诱导自吞噬和程序性细胞死亡以及促进间质干细胞自我更新及分化作用。HIF-1α还参与正畸牙移动及牙周炎过程中牙周组织的修复与改建，促使细胞适应低氧环境，完成牙槽骨成骨与吸收过程。反义低氧诱导因子（aHIF）-1α是一种自然反义转录因子，对HIF-1α具有反义调控作用；而HIF-1α对aHIF-1α亦可能存在反馈调节机制。HIF-1α表达于大多数常见的癌组织及其转移灶中，是肿瘤的一个标志性因子，越来越多的研究将其作为治疗各类肿瘤的靶点。研究并明确HIF-1α与aHIF-1α的作用及其精确的调控机制，可为寻找治疗各种疾病的靶点和调控生理过程提供新的契机。
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低氧对成体干细胞增殖和分化的影响
低氧是一种重要的生理和病理现象,有研究表明低氧可影响成体干细胞的增殖和分化.牙髓组织在受到外伤或刺激时易处于缺血、低氧状态,低氧对成体干细胞影响的研究进展可以为牙髓干细胞的生物学研究提供思路,本文将从低氧对成体干细胞增殖和分化的影响及其相关调控机制、低氧对牙髓细胞增殖和分化的影响等方面作一综述.
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二氯化钴在体外细胞缺氧研究中的应用
二氯化钴常用于体外诱导细胞缺氧,在细胞增殖、分化及应激反应研究中得到广泛应用.牙髓炎症状态时存在低氧环境,有关二氯化钴的应用研究为体外诱导牙髓细胞缺氧提供了可借鉴的思路和方法.
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低氧诱导因子-1α在骨关节炎发病机制中的研究进展
骨关节炎(OA)是中老年常见的疾病之一,关节软骨的退行性变化是OA的主要特征.低氧诱导因子(HIF)是一种细胞在低氧时产生的调节细胞低氧反应基因表达的核转录因子.研究表明,HIF-1α参与了骨关节炎的发病过程.本文就HIF-1α的分子结构、调节及其在OA发病中的作用机制作一综述.
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涎腺腺样囊性癌中BNIP3蛋白的表达及临床意义分析
目的：研究促凋亡蛋白BNIP3在涎腺腺样囊性癌（SACC）中的表达以及与临床病理特征及患者预后的关系，探讨其在腺样囊性癌低氧自噬中的作用。方法采用免疫组织化学法检测65例SACC患者中BNIP3、低氧诱导因子（HIF）-1α和LC3的蛋白表达，分析BNIP3表达与SACC临床病理特征之间的关系及其与HIF-1α、LC3表达的相关性，并对患者生存率进行单因素生存分析。结果 BNIP3在41例SACC中阳性表达（63.1%），其表达的高低与组织学分级相关（P=0.001）。BNIP3与HIF-1α的表达相关（P=0.011），与LC3的表达无明显相关性（P=0.167）。BNIP3阴性表达组的总体存活率高于BNIP3阳性表达组（P<0.05）。结论 BNIP3在SACC的发生、发展中可能发挥着重要作用，为SACC的基因靶向治疗提供了新的治疗方向。
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丹参联合5-Fu对小鼠Lewis肺癌中HIF-1α、VEGF和MVD表达的影响
目的 通过检测丹参联合5-Fu对小鼠Lewis肺癌低氧诱导因子-1α(HIF-lα)、血管内皮生长因子(VEGF)浓度和微血管密度(MVD),分析丹参对实体肿瘤局部血供和乏氧细胞氧压的影响,探讨丹参配合5-Fu提高疗效的机理.方法 建立Lewis肺癌荷瘤鼠模型后,将60只小鼠随机均分为模型组、丹参低剂量组(丹低组)、丹参高剂量组(丹高组)、5-Fu组、丹参低剂量+5-Fu组(丹低+5-Fu组)、丹参高剂量+5-Fu组(丹高+5-Fu组).于接种第2天起每天ip给药各组大鼠,末次给药24 h后检测肿瘤细胞中HIF-lαmRNA表达值、血清VEGF浓度和MVD.结果 5-Fu组、丹高+5-Fu组较模型组中HIF-lαmRNA的表达值降低(P＜0.01),丹高+5-Fu组较5-Fu组有降低HIF-lαmRNA的表达值的趋势;丹高组、5-Fu组、丹低+5-Fu组及丹高+5-Fu组血VEGF浓度较模型组的降低(P＜0.05),丹低+5-Fu组较5-Fu组降低趋势更为明显;丹高组、5-Fu组、丹低+5-Fu组及丹高+5-Fu组瘤组织中MVD较模型组的均降低(P＜0.05),丹低+5-Fu组与5-Fu组相比,降低MVD的趋势更为明显.结论 丹参联合5-Fu能降低HIF-1α mRNA表达值及血VEGF浓度,说明丹参可增加乏氧细胞氧压、抑制肿瘤微血管的生成,从而增强5-Fu的化疗效果.
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结直肠癌组织中HIF-1α和VEGF表达及其意义
目的 探讨低氧诱导因子HIF-1α和血管内皮生长因子VEGF在结直肠癌中的表达及其意义.方法 用免疫组化法检测43例结直肠癌和10例正常结肠组织中低氧诱导因子HIF-1α和血管内皮生长因子VEGF的表达.结果 HIF-1α在大多数结直肠癌细胞中表达,HIF-1α的表达和结直肠癌的浸润深度以及远处转移呈正相关(P＜0.01),与结直肠癌组织的分化程度呈负相关(P＜0.01).结直肠癌组织中HIF-1α的表达与VEGF表达呈正相关(r=0.5,P＜0.05).结论 HIF-1α与结直肠癌的分化、浸润及淋巴结转移有关,其机制可能与上调VEGF表达促进肿瘤血管生成相关.
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低氧习服对模拟高原低氧大鼠肺组织的影响及其HIF-1α表达变化
目的 观察低氧习服对模拟高原低氧大鼠肺组织的影响及其HIF-1α表达变化.方法 56只Wistar大鼠随机分成7组,每组8只:常氧对照组(N组)、急性低氧对照组(H0组)、急性低氧组(H1组)、3000m低氧习服组(C3.0组)、3000m低氧习服+急性低氧组(C3.1组)、5000m低氧习服组(C5.0组)、5000m低氧习服+急性低氧组(C5.1组n=8).习服完成后,置于模拟海拔6000 m急性低氧24小时,检测动物习服完成后肺组织HIF-1α表达情况及不同低氧习服水平对大鼠急性低氧后肺结构改变的影响.结果 急性低氧组肺组织显微和超微结构出现明显的间质性肺水肿,而经过低氧习服后间质性肺水肿则明显减轻;Western Blot方法未检测到各习服组肺组织表达HIF-1α,但HIF-1αmRNA在N组有一定量的表达,而C3.0组和C5.0组HIF-1αmRNA表达均明显高于对照组.结论 低氧习服后肺组织HIF-1αmRNA表达的提高有利于减轻大鼠低氧性肺水肿.
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阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者执行功能及与血浆低氧诱导因子-1水平的关系
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSA HS ）患者易出现执行功能损伤，执行功能是个体对思想和行动进行有意识控制的心理过程，主要表现为注意力和记忆障碍、逻辑思维能力混乱、不能独立制定计划、做决定等［1‐2］。低氧诱导因子‐1（HIF‐1）是一种在缺血／缺氧性组织损伤中起重要作用的应激蛋白，与大脑缺氧、缺血损伤以及老化有密切关系。但OSA HS的认知障碍，尤其是执行功能障碍与 HIF‐1的变化是否有关，研究尚少。本研究应用多维度威斯康星评测系统（WCS T ）和画钟实验评分检查（CDT ）评测患者执行功能并分析与 HIF‐1的关系，旨在为OSA HS患者执行功能障碍的临床防治提供依据。现报告如下。
关键词： 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 执行功能 低氧诱导因子 -
子痫前期高龄产妇胎盘 HIF-1α蛋白与外周血 vWF 的相关性
目的：探究子痫前期高龄产妇胎盘低氧诱导因子－1α（ HIF-1α）蛋白水平与外周血血管性假血友病性因子（ vWF ）浓度的相关性，为及时有效预防子痫的发生提供实验室依据。方法对30例正常分娩高龄产妇（ A组）、35例子痫前期轻度高龄产妇（ B组）、41例子痫前期重度高龄产妇（ C组）的HIF-1α蛋白水平与外周血vWF浓度进行测定，并分析HIF-1α蛋白水平与vWF浓度的相关性。结果 B组、C组的HIF-1α蛋白水平、vWF浓度显著高于A组，（ B组：t1＝13．194，P1＝0．000；t2＝4．856， P2＝0．000。 C组：t1＝17．441，P1＝0．000；t2＝9．156，P2＝0．000）；C组的HIF-1α蛋白水平、vWF浓度显著高于B组，差异均有统计学意义（t1＝9．681，P1＝0．000；t2＝4．899，P2＝0．000）。 Spearman 相关性分析显示，vWF 浓度与子痫前期的病情程度（r＝0．288，P＝0．000）、HIF-1α蛋白水平（r＝0．410，P＝0．000）均呈显著正相关关系。结论子痫前期高龄产妇的胎盘HIF-1α蛋白水平与外周血vWF浓度明显升高，二者可能共同参与子痫前期的发生和发展。
关键词： 高龄产妇 血管性假血友病性因子 子痫前期 低氧诱导因子 相关性 -
低氧对肿瘤干细胞增殖及耐药作用的分子机制
低氧是多种肿瘤存在的基本生物学现象,参与构成复杂的肿瘤发展和侵袭的微环境.低氧环境下,低氧诱导因子(HIF)及其相关信号通路通过调节细胞的增殖、生存和代谢,精确的调控了肿瘤的侵袭、转移和化疗抵抗.同时也解释了肿瘤干细胞通过HIF依赖的方式获得自我更新的干细胞特性以及上皮间质转化特征.本文讨论了低氧及HIF信号通路参与调节肿瘤干细胞增殖和耐药的分子机制,及其在防治肿瘤复发、转移中的意义.
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低氧诱导因子1与心血管疾病
低氧是心血管疾病发病过程中一个重要的病理生理因素.作为低氧应答时基因表达和恢复细胞内环境稳定的调节中心,低氧诱导因子1(HIF-1)对于胚胎的血管形成及存活、缺血心肌的新血管生成和低氧诱导的细胞凋亡过程都是非常重要的.调控HIF-1的水平将为心肌缺血性疾病的治疗开辟新的途径.
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去铁胺促进血管内皮祖细胞靶向归巢和血管化的实验研究
目的:探讨低氧模拟剂去铁胺(Desferrioxamine,DFO)模拟组织缺氧环境,促进血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)靶向归巢及促进血管化的可行性,并研究相关的信号通路.方法:分离、培养荧光素酶(luciferase)转基因Lewis大鼠的EPCs,作为移植细胞备用.实验动物NOD/SCID裸鼠被随机分为五组:对照组、EPCs、EPCs-DFO、EPCs-DFO-AMD(AMD3100,趋化因子受体CXCR4抑制剂)、EPCs-DFO-LY(LY294002,磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂)组,每组10只.通过结扎裸鼠左侧股动脉造成左下肢缺血,经患侧股动脉移植EPCs,不同组别分别腹腔注射DFO(100mg/kg/d)、DFO和AMD3100(10mg/kg/d)、DFO和LY294002(20mg/kg/d),连续14d.分别从组织学,分子生物学,细胞学3个方面评价实验结果.结果:DFO的使用增加了裸鼠缺血下肢的血流灌注,改善了缺血下肢的功能,其新生毛细血管数量明显高于其他组,并且通过Western Blot检测观察到缺血组织中VEGF(血管内皮生长因子),p-eNOS(磷酸化的一氧化氮合酶)和p-AKT(磷酸化蛋白激酶B)的分泌显著上调.在生物发光成像的研究中,DFO显著增加了EPCs向缺血患肢的迁移.这些作用均被PI3K抑制剂LY294002所抑制.结论:DFO的使用上调了EPCs向缺血患肢的迁移,改善了缺血患肢的血流灌注以及下肢功能,上调促血管生成因子的分泌,促进缺血组织的血管化,这些作用通过PI3K/AKT信号转导通路.
