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发育及DNA损伤反应调节基因1的研究进展
REDD1,发育及DNA损伤反应调节基因1(regulated in development and DNA damage responses1)又称为RTP801、DDIT4、Dig2,是一个新发现的低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor -1,HIF -1)的靶基因,在人体正常组织广泛低表达,对多种细胞刺激均能产生应激反应,受多种细胞信号通路的调控,在细胞凋亡过程中发挥着重要的调节作用,和很多疾病的发生有关.深入研究REDD1的功能和作用机制可为临床某些疾病的防治提供新的思路.
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苯扎贝特对脑缺血再灌注损伤大鼠HIF-1α、VEGF表达的影响
目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂苯扎贝特对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后的保护作用及机制.方法 制作大鼠局灶性脑缺血再灌注(MCAO)模型,观察苯扎贝特对脑梗死大鼠神经功能影响,免疫组化法观察低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)表达.结果 脑缺血再灌注损伤后模型组和苯扎贝特干预组均出现不同程度的神经行为功能异常,与模型组相比苯扎贝特能够显著降低神经功能缺损,促进HIF-1α、VEGF的表达(P＜0.05).结论 苯扎贝特可增加HIF-1α、VEGF的表达,从而对缺血再灌注损伤起到神经保护作用.
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低氧诱导因子-1对血管内皮生长因子的调控
低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是1992年由Semenza[1]对经缺氧处理HepG2和Hep3B细胞株的核提取物进行分析时发现的.它是哺乳动物机体功能在缺氧条件下的一个重要的氧依赖转录激活因子,通过与低氧反应元件(hypoxia responsive element,HRE)结合,引发下游诸如促红细胞生长素(EPO)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等基因的转录,从而影响红细胞生成、血管发生、细胞凋亡和增殖等生理及病理过程,并使机体产生一系列的适应缺氧反应.而VEGF是机体内主要的血管生长因子,对促进血管新生有着极其重要的作用.
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老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者工作记忆与血浆低氧诱导因子-1水平的相关性
目的：分析阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）老年患者工作记忆与血浆低氧诱导因子（HIF）-1水平的关系。方法采用修订的韦氏记忆量表（ WMS-CR）进行评估年龄、性别及教育程度相匹配的121例OSAHS老年患者及120例对照组的工作记忆情况，采用蒙特利尔认知评估（MoCA）标准判定两组的遗忘型轻度认知功能障碍（aMCI）情况，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定HIF-1的水平。结果 OSAHS组WMS-CR评测中的听故事、倒背、顺背、数字广度及积累测试评分差于对照组，MoCA评测中视空间与执行、注意、语言、抽象、延迟回忆、命名及定向的评分差于对照组，且aMCI发生比率显著高于对照组（P＜0.05）；OSAHS组血清HIF-1水平高于对照组（P＜0.05）；OSAHS组 aMCI患者的理解、背数和积累分测验得分差于非aMCI者，血浆HIF-1水平高于非aMCI患者（P＜0.05）；OSAHS的程度与WMS-CR各项评分呈负相关（r＝－0.52，P＝0.00；r＝－0.53， P＝0.00；r＝－0.49，P＝0.01；r＝－0.51，P＝0.00；r＝－0.55，P＝0.00）与MoCA各项评分呈负相关（r＝－0.47，P＝0.01；r＝－0.45，P＝0.01；r＝－0.44，P＝0.01；r＝－0.56，P＝0.00；r＝－0.50，P＝0.00；r＝－0.48，P＝0.01；r＝－0.52，P＝0.00），与血浆 HIF-1水平正相关（r＝0.61，P＝0.00）；OSAHS患者血清HIF-1水平与工作记忆评分的相关系数分别为（r＝0.48，P＝0.01；r＝0.52，P＝0.00；r＝0.53，P＝0.00；r＝0.55，P＝0.00；r＝0.52，P＝0.00）；OSAHS组aMCI患者HIF-1水平与工作记忆评分的相关系数分别为（r＝0.93，P＝0.00；r＝0.88，P＝0.00；r＝0.92，P＝0.00；r＝0.94，P＝0.00；r＝0.87，P＝0.00）。结论 OSAHS患者的工作记忆损伤与HIF-1水平升高相关。
关键词： 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 工作记忆 低氧诱导因子 -
OS-9、HIF1α在慢性阻塞性肺疾病患者中的表达及临床意义
目的 探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者及非COPD患者OS-9、低氧诱导因子(HIF1)α表达变化情况及其临床意义.方法 应用原位杂交法观察OS-9、HIF1α mRNA在气管壁小动脉壁的表达,免疫组织化学法检测肺血管壁OS-9、HIF1α蛋白质表达水平.结果 COPD患者肺血管壁OS-9 mRNA及蛋白表达较非COPD组均降低(P＜0.05),COPD患者HIF1 oαmRNA及蛋白表达较非COPD组均升高,以蛋白升高更明显.直线相关分析表明,OS-9蛋白与HIF1α蛋白表达呈负相关(r=-0.596,P＜0.05).结论 OS-9或许可通过加强羟化酶的活性来调节HIF1α的表达,作为HIF1α的负相调控因子在COPD的发生发展中发挥作用.
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低氧对分化型甲状腺癌KAT和WRO细胞上皮间质转化的影响
目的 探讨低氧对分化型甲状腺癌KAT、WRO细胞上皮间质转化(Epithelial-mesenehymal transition,EMT)的影响.方法 以氯化钴(CoCl2)模拟细胞低氧微环境,采用MTT法检测细胞的增殖活力,筛选CoCl2的适作用浓度;倒置显微镜观察低氧下细胞的形态特征;Western blot检测低氧0、3、6、12h后KAT和WRO细胞中HIF-1a蛋白的表达及低氧6h后KAT和WRO细胞上皮细胞钙黏蛋白(E-cadherin)和间质细胞波形蛋白(Vimentin)的表达.结果 CoCl2适作用浓度为150 μmol/L,低氧使KAT和WRO细胞逐渐获得了间质细胞的形态特征.低氧6h后,KAT和WRO细胞中HIF-1a蛋白的表达达峰值,与低氧0h组相比,差异有统计学意义(P＜0.01).低氧组KAT细胞中E-cadherin蛋白的表达水平明显低于正常组(P＜0.01),Vimentin蛋白的表达水平与正常组相比,差异无统计学意义(P＞0.05);低氧组WRO细胞中E-cadherin蛋白的表达水平明显低于正常组(P＜0.oi),Vimentin蛋白的表达水平明显高于正常组(P＜0.01).结论 HIF-1a可能通过下调E-cadherin、上调Vimentin而促进分化型甲状腺癌细胞KAT和WRO发生上皮间质转化,使其获得侵袭、转移潜能.
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低氧诱导因子-1α、锌指转录抑制因子Twist和钙黏蛋白E在人乳腺癌组织中的表达及其意义
目的 探讨低氧诱导因子-1α( Hgpoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)、锌指转录抑制因子Twist和钙黏蛋白E(E-cadherin)在人乳腺癌中的表达及其意义.方法 采用免疫组化SP法检测术前未接受过放疗、化疗及激素治疗的69名患者乳腺癌组织标本中HIF-1α、Twist和E-eadherin的表达,并分析三者表达的相关性.结果 在69份乳腺癌组织标本中,HIF-1α、Twist 和E-cadherin的阳性表达率分别为71.01％(49/69)、57.97％(40/69)和50.72％(35/69);HIF-1α、Twist和E-cadherin的阳性表达率与TNM分期和腋淋巴结转移有关(P＜0.05或P＜0.01),与患者年龄、肿瘤大小和病理类型无关(P＞0.05).HIF-1α与Twist的表达呈显著正相关(r＝0.286,P＜0.05),Twist与E-cadherin的表达呈显著负相关(r＝－0.371,P＜ 0.01).结论 HIF-1α、Twist和E-cadherin在乳腺癌中的表达情况可作为监测乳腺癌发展的指标.
关键词： 乳腺癌 低氧诱导因子 Twist E-cadherin -
低氧微环境与类风湿性关节炎的发生与发展
氧是一种环境信号,参与调节细胞的生长分化及生物学表型调控.研究发现低氧影响免疫应答的性质与强度,参与急慢性炎症如类风湿性关节炎的发生及转归过程,其中低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)的调控作用备受关注.类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是具有局部低氧特征的自身免疫性疾病,近年来的研究发现低氧微环境在其发展过程中起关键作用,拟就低氧及HIF在类风湿关节炎发病中作用的研究进展进行综述.
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低氧诱导因子在肾炎大鼠肾小管间质中的表达及氯沙坦的保护作用研究
目的:观察低氧诱导因子在肾炎大鼠肾小管间质中表达的变化以及氯沙坦对肾炎的保护作用.方法:雄性Wistar大鼠32只,随机分成假手术组、肾炎模型组、氯沙坦小剂量组、氯沙坦大剂量组各8只,假手术组不做肾脏切除,其他组在右肾切除后尾静脉注射标记抗体.给药组则按量分别灌胃给药,8周时处死.结果:大剂量给药组的血肌酐(Scr)、收缩压和24h尿蛋白量较模型组显著降低,且小剂量给药组的血肌酐(Scr)和24h尿蛋白量较模型组也显著降低.小剂量组和大剂量组大鼠的肾间质面积较肾炎模型组均显著降低.HIF-1α mRNA大量表达于肾小管上皮细胞胞质和间质细胞胞质,且与模型组比较,小剂量给药组的HIF-1α mRNA显著降低;大剂量给药组较肾炎模型组HIF-1α mRNA的含量也显著降低.结论:氯沙坦可能可以通过影响低氧诱导因子(HIF-1α)的表达发挥对肾脏的保护作用.
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低氧诱导因子1α在神经干细胞缺氧、复氧损伤的作用
取出生在24h内的Wistar大鼠,无菌条件下分离海马组织,制成细胞悬液,转入培养瓶中培养.7～8d传代一次.将实验组分两组(缺氧组、缺氧-复氧组),用CoCl2预处理,制备模拟缺氧模型.缺氧4h后去除CoCl2形成复氧,测定两组NSCs的增殖情况.探讨低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor1α,HIF- 1α)与神经干细胞缺氧、复氧损伤的关系.
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胃癌低氧微环境的研究进展
胃癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，肿瘤内部缺氧导致低氧诱导因子的积累可以引起多种基因的转录，从而对肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移、浸润、血管生成和药物耐受等生物学特性产生重要影响，在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。本文就胃癌低氧微环境、HIF、相关靶基因的相互关系及作用做一综述。
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低氧诱导因子短期活化后诱导 miR-29c表达上调可延缓5／6肾切除大鼠的肾病进展
目的：探讨适度活化低氧诱导因子（hypoxia‐inducible factor ，HIF）对延缓残肾慢性肾脏病进展的作用及可能机制。方法：雄性SD大鼠采用二步法5／6肾大部切除术建立残肾模型，随机分为L‐mimosine （L‐Mim）治疗组（术后5～12周短期给予脯氨酸羟化酶抑制剂，隔日50 mg／kg腹腔给药）和未治疗残肾组，同时设立假手术对照组。术后12周末处死大鼠留取标本。结果：L‐Mim治疗组大鼠血肌酐水平[（82．4±6．3）比（130．1±24．1）μmol／L ， P＜0．05]、24 h尿蛋白水平[（0．7±0．1）比（1．7±0．5） g／d ，P＜0．05]以及残肾病理改变较未治疗残肾组大鼠有显著改善。miRNA芯片分析结果提示：L‐Mim治疗组肾皮质miR‐29c丰度高于未治疗残肾组，伴 HIF‐1α和 HIF‐2α表达增强。经荧光素酶报告检测系统和体外突变实验明确原肌球蛋白1（TPM1）为miR‐29c靶基因之一。HK2细胞转染pre‐miR‐29c寡核苷酸后可以抑制 TGF‐β1（3 ng／mL ，24 h）诱导的原肌球蛋白水平上调（P＜0．05或0．01）。结论：大鼠残肾肾间质纤维化病变明显并伴miR‐29c水平下调，适度活化 HIF水平可通过上调miR‐29c表达延缓残肾功能恶化。
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低氧诱导因子-1α和趋化因子受体4在原发性肝细胞癌的表达及临床意义
肝癌是常见恶性肿瘤之一,确诊时大多已属中晚期,治疗效果差.因此,研究影响肝癌发生和转移的因素并对其实施干预是近年的研究热点.
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非小细胞肺癌组织中HIF-1α和MRP1、GST-π基因的表达及意义
目的:探讨低氧诱导因子-1(HIF-1α)和多药耐药相关蛋白(MRP1)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST-)在肺癌组织中的表达水平以及与肺癌生物学特性的关系.方法:采用PT-PCR、凝胶电泳半定量方法检测36例非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)组织中HIF-1αmRNA、MRP1 mRNA和GST-π mRNA的表达,并采用SAS 6.12统计软件分析它们在不同TNM分期中的表达情况.结果:随着TNM分期的增高,HIF-1α mRNA的表达显著性增高(P＜0.01),MRP1 mRNA和GST-π mRNA表达均有增高趋势,但无统计学意义(P＞0.05);三者在有淋巴结转移组和有远处转移组中的表达均明显高于无淋巴结转移组和无远处转移组(P＜0.01,P＜0.05).HIF-1α mRNA的表达与MRP1 mRNA和GST-π mRNA的表达呈正相关.结论:HIF-1α,MRP-1和GST-π基因表达的增高可能与肿瘤组织的恶化有关.
关键词： 癌 非小细胞肺 低氧诱导因子 多药抗药相关蛋白质类 谷胱甘肽转移酶类 -
间歇性完全鼻阻塞诱导幼年大鼠颏舌肌低氧诱导因子1α的表达
目的:研究幼鼠在双侧间歇性鼻阻塞时低氧诱导因子lα(hypoxia inducible factor,HIF-1α)的表达变化,探讨双侧鼻阻塞对生长发育期大鼠颏舌肌的影响.方法:将30只4周龄SD大鼠(Sprague-Dawley rat,SD rat)分为3组.A组为双侧鼻阻塞组,常氧条件下鼻孔双侧阻塞4h(8:00 am-12:00 am),分别阻塞21 d和55 d;B组为单侧鼻阻塞组,常氧条件下鼻孔单侧阻塞4 h/d(8:00 am-12:00 am),分别阻塞21 d和55 d;C组为对照组,常氧条件下饲养.取出颏舌肌,分别进行HE染色和免疫组织化学染色,检测颏舌肌中HIF-1α的表达,采用SPSS13.0软件包对数据进行统计学分析.结果:在双侧鼻阻塞组,颏舌肌HIF-1α的表达随鼻阻塞时间的延长而增加,单侧鼻阻塞组以及对照组中颏舌肌均无HIF-1α表达.结论:在双侧鼻阻塞的未成年大鼠中,颏舌肌表达HIF-1α,并且随着鼻阻塞时间的延长,HIF-1α的表达不断增加.
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肾性贫血的诊治进展
贫血可加速慢性肾脏病(CKD)进展,增加患者住院率、死亡率,影响CKD患者生存质量,是CKD患者并发心血管疾病的独立危险因素,同时肾性贫血又是CKD患者常见的并发症之一,改善CKD患者的贫血状况具有重要的临床意义.本文综述肾性贫血的原因、诊断及治疗进展.
关键词： 慢性肾脏病(CKD) 肾性贫血 促红细胞生成素 低氧诱导因子 铁调素 -
常氧酸性环境对肝癌细胞HepG2 HIF-1α蛋白表达及其活性的影响
目的:观察常氧酸性环境对体外肝癌细胞低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α蛋白表达及其活性的影响,初步探讨其在肿瘤生长中的作用.方法:体外培养肝癌细胞HepG2,以MTT法测定常氧酸性环境(AP组,pH 6.5)作用20 h后细胞存活率,并与正常培养细胞(SD组,pH 7.2)作比较;Western印迹法检测AP组和SD组HepG2细胞核内HIF-1α蛋白表达的变化;应用转录因子DNA结合ELISA试剂盒(TransAMTM)分析AP组和SD组HepG2细胞核内HIF-1 DNA结合活性的变化;免疫细胞化学法和Western印迹法检测各组HepG2细胞内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 蛋白表达的变化.结果:常氧酸性环境(pH 6.5)作用20 h后,AP组细胞存活率为(98.71±1.79)%,与SD组相比轻微降低,但无统计学意义(P>0.05).Western印迹结果表明,AP组HepG2细胞核内HIF-1α和胞内VEGF蛋白条带平均灰度值分别是SD组的(9.34±1.67)倍和(3.42±0.83)倍,组间均有统计学差异(P<0.01).AP组HepG2细胞核内HIF-1 DNA结合活性明显高于对照组(P<0.01).结论:常氧酸性环境能显著提高HepG2细胞HIF-1蛋白含量及其DNA结合活性,同时其下游基因VEGF蛋白含量增加,推测除低氧环境外,酸性环境也可能是导致恶性肿瘤中HIF-1高表达的原因之一.
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溺水脑损伤大鼠脑组织低氧诱导因子及血管内皮生长因子表达的变化
目的:观察淡水淹溺大鼠脑组织形态及病理学改变,检测脑内低氧诱导因子(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)表达的变化,探讨淹溺治疗的新途径.方法:制备淡水淹溺大鼠模型,随机分为淹溺致死组、淹溺2 min后存活3、6、12、24、40 h组,分别于溺水2 min后相应时间点处死大鼠,另设正常对照组(n=10).测定各组大鼠脑指数;观察脑组织病理改变;免疫组化法检测脑组织HIF-1α、VEGF的表达,并分析二者相关性.观察淹溺2 min后存活大鼠不同时间点(10、30 min,1、3、6、12、24、40 h)血氧饱和度的动态变化.结果:淹溺致死组、溺水后存活24、40 h组脑指数明显高于正常对照组;溺水后存活3、12 h组明显低于淹溺致死组,但高于正常对照组(P＜0.05).淹溺后即刻血氧饱和度为(59±5)%,以后逐渐上升,到12 h已基本恢复正常.脑水肿于淹溺后3 h出现,12～24 h逐渐加重,24 h重,40 h水肿较前略有减轻.正常对照组脑组织无HIF-1α表达,淹溺致死组表达较低,随淹溺时间的延长HIF-1α表达逐渐上升,至淹溺后12 h达高峰(P＜0.05);VEGF表达结果类似.HIF-1α与VEGF表达呈正相关(r=0.629,P＜0.05).结论:淡水淹溺易导致严重脑损伤,机体可能通过促进HIF-1α合成进而上调VEGF表达来发挥脑保护作用.
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低氧培养的肝癌细胞中低氧诱导因子1的表达与血管生成和细胞凋亡相关蛋白的关系
目的:观察低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)在低氧培养的肝癌细胞中的表达变化,并初步探讨其与血管生成和细胞凋亡的关系.方法:将终浓度为125 μmol/L的氯化钴加入HepG2肝癌细胞培养液中模拟低氧环境,并设培养不同时间(0、1、2、4、6、8 h)组.(1)采用RT-PCR技术检测低氧培养不同时间的肝癌细胞中HIF-1α、VEGF、Caspase-3、bcl-2和bax mRNA的表达;(2)应用Western印迹方法及酶标免疫测量仪分别检测了各培养组细胞Caspase-3蛋白表达及Caspase-3酶活性.结果:(1)HepG2细胞在低氧培养1～2 h后,其HIF-1α、VEGF、bcl-2 mRNA的表达逐渐增加,在4 h达到高峰,随后下降,但仍高于低氧处理前水平;而bax mRNA表达无明显变化,bcl-2/bax比值与上述变化趋势一致.(2)Caspase-3 mRNA及蛋白的表达及酶活性变化趋势与HIF-1α正好相反.结论:HIF-1α可能通过调节VEGF、bcl-2、bax和Caspase-3的表达而抑制肝癌细胞凋亡,且这种抑制作用与缺氧程度有关.
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低氧诱导因子在缺血再灌注损伤中的作用
缺血再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury,IRI)是临床上常见的病理生理过程,缺血缺氧是其主要影响因素.低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIF)是一组对细胞缺氧反应性和适应性至关重要的转录因子,缺氧环境下会导致HIF激活,从而提高细胞对机体缺氧的耐受能力.HIF在IRI中的作用已成为当今研究热点,阐明其作用机制,不仅有利于减轻IRI,还可以此为基础进一步探讨HIF在其他病理生理过程的作用.本文对HIF的结构、功能及其在IRI中的具体作用及相关机制进行了综述.
