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重组人血管内皮细胞抑制因子对犬的长期毒性研究
目的 评价重组人血管内皮细胞抑制因子(endostatin)注射液的长期毒性作用,为临床试验提供安全性依据.方法 将24只纯种Beagle犬随机分为4组,每组6只,雌雄各半,其中一组为空白对照组,另3组分别按1.6mg/kg、6.3mg/kg和25.0mg/kg静脉注射endostatin注射液,每天注射1次,连续3个月,观察犬的一般毒性反应、体重、心电图、血液学、血清生化学、尿常规及病理组织学等指标.结果 在给药早期见高剂量组一犬出现食欲减退、轻度腹泻等症状.这些症状持续4天左右自行消失.各剂量组犬的体重增长正常,心电图导联Ⅱ、血液学、血清生化学、尿常规等指标均在正常范围内.病理组织学检查见低剂量组和空白对照组各有一犬的肝、肾组织有不同程度的病理改变,分析这些病理改变为犬的自发性病变,与该药物的使用、剂量无关.结论 在此试验条件下,endostatin注射液静脉注射给药3个月对Beagle犬的无毒剂量为6.3mg/kg.
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治疗型HBV DNA疫苗在小鼠组织中的分布和长期毒性研究
为研究治疗型HBV DNA疫苗使用的安全性,观察质粒在小鼠组织中的分布和其长期毒性,采取给小鼠肌注-电转染治疗型HBV DNA疫苗10μg和50μg后,用PCR法检测外源基因在小鼠组织的分布和存留时间;另用小鼠肌注-电转染治疗型HBV DNA疫苗30、60和120μg,每周2次,连续4周,共8次,于末次给药后48h,各组活杀1/2,留下1/2继续观察4周,进行血液学、血生化、病理组织学及抗核抗体检查.结果单次肌注-电转染疫苗后,质粒DNA主要分布于注射部位肌肉组织,可存留8周,其他组织也有散在低水平分布,但持续时间较短;未发现动物有异常表现,血液学、血生化和病理组织学检查未见异常;未观察到抗核抗体的产生和自身免疫病理损害.上述结果表明,治疗型HBV DNA疫苗安全性良好.
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新药非临床安全评价研究中血液生化检验的质量管理
血液、尿液和骨髓等体液的实验室检验是新药非临床安全评价研究中动物毒性试验的重要组成部分.在检验分析的分析前、中、后三个阶段中,分析前的质量管理是保证实验动物体液检验质量的重要而薄弱的环节.本文着重就实验动物血液生化检验分析前的质量管理作一综述.
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葛根素精氨酸组合物安全性实验研究
目的 观察清洁级SD大鼠在喂养基础饲料/含有葛根素和精氨酸组合物饲料过程中有无生长发育、食物利用率的变化.方法 基础饲料或按1.0%、2.0%和4.0%的比例加入葛根素和精氨酸组合物的饲料,自由进食和饮水喂养大鼠30 d.每周称鼠体重1次,称饲料消耗量2次.实验结束时,观察大鼠的生长发育、食物利用率、血液学指标、血液生化指标和重要脏器的病理变化.结果 与对照组比较所有观察指标均无统计学差异.结论 在本条件下未观察到含葛根素和精氨酸组合物的饲料对大鼠生长发育有不良影响.
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柴芩清宁胶囊与感冒灵胶囊单次给药对小鼠肝毒性的“量-时-毒”关系对比研究
目的 比较柴芩清宁胶囊和感冒灵胶囊单次给药对小鼠肝毒性的“量-时-毒”关系.方法 “时-毒”研究设19组(每组10只小鼠),其中9组为柴芩清宁胶囊组的亚组,9组为感冒灵胶囊组的亚组,柴芩清宁胶囊组小鼠以临床等效剂量(ED) 1.65倍(相当于70 kg正常成人日剂量的95.42倍)的该药混悬液单次灌胃,感冒灵胶囊组小鼠以1.554 ED(相当于70 kg正常成人日剂量的52.53倍)的该药混悬液单次灌胃,分别分为给药后1h、2h、4h、8h、12 h、24h、48 h、72 h和96 h亚组;1组为正常对照组(以蒸馏水灌胃).“量-毒”研究设13组(每组10只小鼠),其中6组为柴芩清宁胶囊组的亚组,依给药剂量分为ED、1.6ED、1.62 ED、1.63ED、1.64ED和1.65ED亚组(分别为351.00、561.60、898.56、1 437.70、2 300.31和3 680.50 mg/kg);6组为感冒灵胶囊组的亚组,依给药剂量分为ED、1.55ED、1.552ED、1.553 ED、1.554ED和1.555ED亚组(分别为390.00、604.50、936.98、1 452.31、2 251.08和3 489.18 mg/kg);1组为正常对照组(以蒸馏水灌胃).“时-毒”研究于设定的给药后不同时间、“量-毒”研究于给药后12 h称量小鼠体重,检测血清ALT、AST、ALP水平,计算肝脏、脾脏和胸腺的脏器指数. 结果 柴芩清宁胶囊的9个不同时点亚组和6个不同剂量亚组小鼠血清ALT、AST和ALP水平及肝脏、脾脏和胸腺脏器指数与正常对照组比较,差异均无统计学意义(均P ＞0.05).感冒灵胶囊组中的2h、4h、8h、12 h、24h亚组和1.553ED、1.554ED和1.555 ED亚组小鼠血清ALT、AST、ALP水平,48 h亚组血清ALT水平,1.552 ED亚组血清ALT、AST水平,以及8h、12 h亚组和1.553ED、1.554ED、1.555 ED亚组小鼠肝脏脏器指数均明显高于正常对照组(P ＜0.05,P＜0.01).“时-毒”研究中以12 h亚组小鼠血清ALT、AST和ALP水平和肝脏脏器指数高[(1 017.0±342.6)U/L,(281.3±60.1)U/L,(171.8±43.5) U/L,(6.76±0.60)g/100 g],“量-毒”研究中以1.555 ED亚组高[(2 930.6±661.5)U/L,(888.8±180.6)U/L,(392.7±42.4)U/L,(7.21±1.12) g/100 g].结论 柴芩清宁胶囊大剂量单次灌服对小鼠无明显肝毒性.感冒灵胶囊大剂量单次灌服可造成小鼠急性肝损伤,且呈现一定的“量-时-毒”关系.
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纳米递药系统胚胎毒性研究进展
纳米递药系统(NDDS)是指药物与药物载体形成的、粒径在1 000 nm以内的药物输送系统,一般是以聚合物胶束、脂质体、纳米囊、微乳以及有机或无机纳米粒子为载体,将药效物质以一定的方式与载体结合制成新型控/缓释制剂,或直接将原药加工制成纳米粒子.NDDS的胚胎毒性是评价其非临床安全性的重要内容.体外研究显示,NDDS的胚胎毒性与纳米粒子的理化性质如尺度和表面修饰物、纳米粒子暴露时间和剂量相关.已有的研究显示,氧化锌纳米粒子胚胎毒性明显,二氧化钛、二氧化硅、氧化镁纳米粒子和碲化镉量子点也有不同程度的胚胎毒性,而聚苯乙烯基纳米粒子无胚胎毒性.体内研究结果显示,氧化锌纳米粒子、含镉或硒量子点和高浓度纳米银对大鼠、小鼠、斑马鱼、海胆、爪蟾和紫贻贝等动物中的一种或几种胚胎有毒性作用;不同剂量、不同尺寸的二氧化钛、二氧化硅、壳聚糖纳米粒子和碳纳米管对不同种属动物胚胎发育的影响不同.NDDS的胚胎毒性反应主要表现为发育停滞、流产和畸形,其胚胎毒性机制主要与氧化应激和炎症有关.NDDS的胚胎毒性研究虽然在模型、方法和内容方面都有待进一步探索和深入,但已开展的研究为后续的纳米药物胚胎毒性研究提供了重要的参考依据.
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鲁非罗尼对大鼠和犬的长期毒性试验
目的:考察连续给予脯氨酰羟化酶抑制剂鲁非罗尼(LF)对实验动物的毒性反应.方法:对SD大鼠和Beagle犬连续口服给药6个月,进行常规观察并测定血清和组织中的羟脯氨酸含量.结果:LF在2 500mg·kg-1·d-1剂量时使大鼠尿素氮(BUN)升高,总蛋白(TP)和白蛋白(ALB)降低,血清和肝脏羟脯氨酸含量降低,肝、肺和肾重量系数增加;50和350mg·kg-1·d-1剂量对大鼠各项指标无明显影响.LF 50,150和450mg·kg-1·d-1剂量对犬各项指标无明显影响.结论:LF安全剂量高,仅在极高剂量才引起可逆性毒性反应.
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药品非临床研究质量管理规范(试行)
第一章 总则第一条 为提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人民用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，制定本规范。第二 条本规范适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。从事非临床研究的机构必须遵循本规范。第三条 本规范所用术语定义如下：(一)非临床研究：系指为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、致癌试验、各种刺激性试验、依赖性试验及与评价药品安全性有关的其它毒性试验。(二)非临床研究机构：系指从事药品非临床研究的单位，包括安全性研究中心、安全性研究所、安全性研究室或研究组等。(三)实验系统：系指用于毒性试验的动物、植物、微生物和细胞等。(四)质量保证部门：系指非临床研究机构内负责保证本机构的各项工作符合本规范要求的部门。(五)专题负责人：系指负责组织实施某项研究工作的人员。(六)供试品：系指进行非临床研究的药品或拟开发为药品的物质。
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药物安全评价中脏器系数的意义及不足
在药物安全评价的长期毒性试验中,通常要提供动物脏器重量和脏器系数(脏器重/体重)的统计学检验结果.由于药物的影响,动物体重可能变化较大,这使得脏器系数的意义受到很大影响.用另一种脏器系数(脏器重/脑重)表达药物毒作用对脏器的影响能克服体重变化的不足.笔者对脏器重量和2种脏器系数(脏器重/体重、脏器重/脑重)优缺点进行了比较和讨论.
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对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯的小鼠急性毒性和大鼠长期毒性
目的 评价对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯(AZ)的安全性.方法 小鼠分别ig给予AZ3000～1001 mg·kg<'-1>或ip给予AZ 1600～983 nag·kg<'-1>,观察14 d,测定小鼠的半数致死量(LD<,50>).大鼠ig给予AZ 500,291.7和166.7 mg·kg<'-1>(为临床拟用剂量的60倍、35倍和20倍),连续13周,停药2周后,观察大鼠一般状况、体质量增长、血液学、血液生化学和病理组织学等指标的变化.结果 小鼠ig及ip给AZ的LD<,50>分别为2053和1254 mg·kg<'-1>.大鼠给药13周后,AZ 500 mg·kg<'-1>组血清转氨酶、尿素氮和肝系数升高(P<0.05),AZ 291.7mg-kg<'-1>组血清天冬氨酸转氨酶(AST)和肝系数升高(P<0.05),其他各组各指标与溶媒对照组相比均无显著性差异.病理组织学检查显示,AZ 500 mg·kg<'-1>有1例肝组织炎细胞浸润,其余组大鼠未见与药物毒性相关的明显病变.停药2周后各异常指标均恢复正常.结论 AZ在规定剂量下使用应有较好的安全性.
关键词： 对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯 丙烯酸盐类 急性毒性试验 毒性试验 慢性 -
全人源抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体注射液对食蟹猴的长期毒性试验
目的：评价全人源抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体（抗-hTNF-αFHMA）注射液对食蟹猴的长期毒性。方法将40只食蟹猴随机分成5组，分别为阴性对照组、阿达木单抗10 mg·kg-1对照组和抗-hTNF-αFHMA 2，10和50 mg·kg-1组，经皮下注射每周给药1次，连续给药5次，停药后恢复期4周。实验期间进行临床观察、体质量、体温、心电图、血细胞计数、凝血功能、血液生化、尿液、眼科、免疫指标、脏器及组织病理观察，同时进行血药浓度检测，分析毒代动力学参数。结果实验期间各组食蟹猴的观察、体质量、体温、心电图参数、眼科检查、血细胞计数、凝血功能、血生化、尿液分析、淋巴细胞亚群、细胞因子、血清免疫球蛋白和血清补体等指标均未见与给药相关的具有毒理意义的改变；抗-hTNF-αFHMA和阿达木单抗均可引起食蟹猴体内产生抗药抗体，且具有中和活性。抗-hTNF-αFHMA在体内基本呈线性动力学特征。相同剂量下与阿达木单抗呈现相似的免疫原性和代谢动力学特征。结论抗-hTNF-αFHMA未观察到不良反应的剂量为50 mg·kg-1，相当于临床拟用剂量（0.67 mg·kg-1）的75倍，表明抗-hTNF-αFHMA临床应用安全性较好。
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基于人胚胎干细胞的药物毒性测试替代法研究进展
传统的药物研发及安全性评价对实验动物的需求量大，费用高，周期长，种属差异性问题难以克服。人胚胎干细胞（hESC）可自我更新及定向分化为多种类型的细胞，逐渐成为毒性测试体外替代法的新工具。hESC的体外替代模型预测受试物对人体各种靶器官的毒性及毒作用机制，如生殖毒性测试模型、神经发育毒性测试模型及体外代谢模型等，结合基因组学、蛋白质组学和代谢组学等组学技术快速高效地分析多条代谢通路，寻找潜在的毒性生物标志物。在药物毒理学研究中具有广泛的应用前景。
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非临床毒性试验和致癌性试验动物死亡原因分析方法简介
本文简要介绍了美国国家毒理研究中心动物死亡原因分类、美国毒性病理学会颁布的判定毒性试验死亡原因的建议、英国亨廷顿生命科学公司病理部致癌性试验幼龄SD大鼠的死亡原因分析、美国华盛顿大学比较医学和比较病理学系啮齿类动物试验死亡原因分析推荐方法等内容,目的是为我国药物非临床安全性评价领域毒性病理学家更好地分析动物死亡原因及解释毒性试验和致癌性试验结果提供参考.
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ICH免疫毒性评价指导原则介绍
2003年11月,人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)第六届会议在日本大阪举行.将免疫毒性试验(Immunotoxicity Testing)作为讨论议题.新的免疫毒性指导原则拟解决如下问题:(1)按照常规的原则和关注的因素确定免疫功能试验的必要性.(2)提供关注因素的内容.(3)适当的免疫功能试验的实施.(4)免疫毒性试验与临床研究有关的实施时机.因为缺少足够的动物模型和必要性,会议决定在该指导原则中不包括超敏反应和免疫原性的内容.
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基于人胚胎干细胞健康安全评价新载体的构建
常用的外源性化合物多达6至7万种,均可通过各种途径进入体内损害机体,危害人类健康.现用的国际标准中,健康安全体外评价载体仍采用微生物、动物及人类永生化细胞、肿瘤细胞或原代培养细胞,但微生物和动物不能完全反映人类的生物学特征,肿瘤细胞不是正常健康的细胞,而原代培养细胞非单一来源细胞,无法进行标准化,因此,急需建立新的生物安全性评价的体外模型.
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他莫昔芬眼毒性的临床分析
目的:临床分析他莫昔芬(三苯氧胺,TAM)对眼的毒性.方法:47例行乳腺切除的乳腺癌患者,口服TAM 20～60 mg/d.监测视力变化,用裂隙灯、眼底镜、眼底荧光血管造影(FFA)、自动视野检查,观察可能出现的眼组织的毒性损害.结果:平均随访时间45月(2～79月).47例(94眼)中2例(3眼,4.2%)于服药后2月和9月出现视力下降,黄斑周视网膜内黄白色点状结晶及黄斑水肿,FFA显示结晶为低荧光和黄斑区渗漏.TAM总剂量为5.4和12.6 g.降低药量后视力恢复,点状沉积减少,黄斑水肿消退.结论:TAM可引起可逆性视网膜毒性损害,损害发生率低,与剂量和用药时间无明显的线性关系.
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海水中腐败斯瓦尼菌毒力和伤口感染能力研究
目的:研究从海水中分离出的腐败斯瓦尼菌的致病性.方法:毒力实验组:22只二级昆白小鼠随机分为4组:实验组腹腔注射腐败斯瓦尼菌,阳性对照组注射标准金葡菌和标准大肠菌,阴性对照组注射无菌生理盐水.伤口感染组:22只SPF小鼠,腿部致伤后随机分为4组:实验组(浸泡含有细菌的人工海水)和阳性对照组(含有标准金葡菌、标准大肠菌),阴性对照组(浸泡无菌人工海水).观察小鼠一般状况、白细胞、血培养、脏器和伤口培养及病理检查.结果:毒力实验:实验组12 h血培养阳性率28.6%;脏器阳性率42.9%.伤口感染实验:伤口感染阳性率100%,脏器培养阳性率28.6%;病理学检查伤肢肌层水肿、皮下横纹肌间弥漫大量嗜中性粒细胞.结论:白海水中分离出的腐败斯瓦尼菌在10-6CFU·mL-1时,具有感染能力,可致小鼠伤口、脏器感染和败血症.
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中药擦剂杀菌效果及毒性试验探讨
探讨中药擦剂的杀菌效果及毒性.将三味中药制成擦剂,采用菌悬液定量杀菌试验和动物毒性试验方法进行实验研究.结果表明该中药擦剂具有良好的杀菌效果,属无毒类物质,对皮肤无刺激性.
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破壁灵芝孢子粉胶囊毒性的实验研究
目的 观察破壁灵芝孢子粉胶囊毒性.方法 (1)急性毒性试验:选用昆明种小鼠20只,雌雄各半,实验前禁食16 h,24 h内灌胃3次,剂量为15 g/kg BW.灌胃后,连续观察7d,记录中毒表现及死亡情况.(2)30 d喂养试验:断乳大鼠,体质量60 g左右,80只,雌雄各半.随机分为4组,即对照组和高、中、低剂量实验组(1.5、0.75、0.375 g/kg BW),各剂量组在基础粉料中分别掺入1.5％、0.75％、0.375％的受试物,单笼喂养,自由饮食,记录大鼠进食量、体质量,连续喂养并观察30 d.观察动物的一般表现、体质量、食物利用率,血常规及生化指标:白细胞计数及其分类、红细胞计数、血红蛋白、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐、胆固醇、甘油三酯、血糖、总蛋白、白蛋白.结果 各剂量组动物体质量、食物利用率与对照组比较差异无显著性(P＞0.05).其血液指标:白细胞计数及其分类、红细胞计数、血红蛋白;生化指标:谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐、胆固醇、甘油三脂、血糖、总蛋白、白蛋白均在正常值范围;病理学检查未见有意义的病理变化.该受试物对两种性别小鼠的急性毒性LD50均大于15 g/kg BW.结论 破壁灵芝孢子粉胶囊属无毒级.
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海带提取物的安全性评价
目的通过毒性实验,对海带提取物进行安全性评价.方法采用昆明小鼠进行急性经口毒性实验、蓄积毒性实验、Ames实验以及骨髓嗜多染红细胞微核实验.结果(1)小鼠经口给予海带提取物LDs0＞1500mg/kg;在动物体内亦无蓄积毒性作用.(2)Ames实验为阴性.(3)实验组小鼠骨髓细胞微核率与正常对照组相比无显著性差异(P＞0.05).结论海带提取物属无毒物质,不具致突变作用.
