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阿达木单抗治疗克罗恩病的研究进展
新型的抗TNF-α制剂阿达木单抗(Adalimumab)是一种经皮下注射的重组人源性IgG1型抗TNF-α单克隆抗体.阿达木单抗因其方便的给药方式、更少的不良事件发生率已成为一种新的生物治疗方式试用于克罗恩病(Crohn's disease,CD).阿达木单抗对中重度CD患者可以诱导和维持缓解,减少或停止糖皮质激素的用量,促进黏膜愈合,提高生活质量.阿达木单抗对英夫利昔单抗失去应答或不耐受患者有较好的疗效,并能促进瘘管型CD患者瘘管的闭合.本文就阿达木单抗治疗CD的研究进展作一综述.
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努力提高溃疡性结肠炎生物治疗的水平
近十年,生物制剂用于顽固性或者重度溃疡结肠炎的治疗取得了较好效果,具有起效快、临床缓解率及黏膜愈合率高及不良反应少等优点,目前应用广泛、循证证据丰富的是英夫利西单抗,其次是阿达木单抗,但国内溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)生物制剂临床应用很少,本文结合国外文献及我们的经验对UC生物治疗的现状、适应证、禁忌证、使用剂量和疗程、不良反应处理、生物制剂转换治疗等作一介绍,以期提高国内UC生物治疗水平.
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阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究
目的 评价阿达木单抗联合甲氨蝶呤(MTX)治疗类风湿关节炎(RA)的疗效与安全性.方法 随机、双盲、平行、安慰剂对照的多中心临床试验.302例入组前已经至少接受MTX 3个月治疗且剂量稳定≥28 d的活动性RA患者,随机分为40 mg阿达木单抗+MTX组(A组,121例)、80 mg阿达木单抗+MTX组(B组,121例)、安慰剂+MTX组(C组,60例).患者隔周皮下注射阿达木单抗或安慰剂,双盲治疗期为12周.完成双盲期的患者进入后12周开放期,3组患者均予隔周皮下注射40 mg阿达木单抗.在双盲期和开放期的患者同时继续接受研究前稳定剂量的MTX.观察主要疗效指标[双盲期治疗第12周修改的美国风湿病学会疗效标准提高20%(ACR20)有效率]、次要疗效指标[第24周ACR20有效率;第12周、第24周修改的美国风湿病学会疗效标准提高50%(ACR50)、修改的美国风湿病学会疗效标准提高70%(ACR70)有效率]、压痛关节数、肿胀关节数、疼痛视觉模拟评分,医生对疾病活动性整体评价、患者对疾病活动性整体评价、健康评价问卷(HAQ)评分、评估健康相关生活质量简表36(SF-36)评分及不良事件.结果 (1)双盲期,ACR20有效率C组为35.0%,A组为57.0%,B组为51.2%,A组、B组与C组比较,P<0.05;A组ACR50、ACR70有效率分别为32.2%、15.7%,与C组比较,P<0.05;A组压痛关节数、肿胀关节数、C反应蛋白水平的改善优于C组(P<0.05);B组肿胀关节数、C反应蛋白水平的改善优于C组(P<0.05).(2)开放期,A组、B组ACR20、ACR50、ACR70有效率仍维持或有所提高,而C组的ACR20、ACR50、ACR70有效率则升高至与A组、B组类似的水平.在压痛关节数、肿胀关节数、疼痛视觉模拟评分、HAQ、SF-36方面,3组均比基线、第12周时有更明显的好转.(3)双盲期与开放期中超过5%的患者有不良事件(上呼吸道感染、鼻咽炎和注射部位瘙痒),多数为轻～中度.有3例患者在研究期间出现结核病.在双盲期,有3例(1.2%)受试者出现了严重不良事件,但研究者判定与药物无关或可能无关.在开放期,有8例(2.7%)受试者出现了严重不良事件,其中3例判定与药物无关或可能无关.结论 阿达木单抗联合MTX治疗RA的疗效优于单用MTX,可显著提高治疗有效率并持续改善症状、体征、实验室炎性活动指标,减少功能障碍并提高整体生活质量,同时具有良好的安全性与耐受性.
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阿达木单抗治疗复杂银屑病关节炎
笔者于2011年5月收治复杂银屑病关节炎(PsA)1例,应用阿达木单抗一修美乐(生物制剂,全球首个被批准的TNF-α全人源单克隆抗体药)进行治疗,快速有效.现报告如下.1病例报告患者,男,38岁,因全身反复皮疹7个月,关节疼痛、发热1个月入院.7个月前反复出现头皮、四肢、躯干鳞屑性斑块、丘疹,诊断为"银屑病",曾服异维生素A、地塞米松(9～11.25 mg/d),外用抗生素、达力士、激素,症状好转,但病情反复.1个月前先后出现左踝关节、右膝关节疼痛及左踝肿胀,行走困难,需他人搀扶至轮椅,伴发热(37.7℃),笔者诊断为"银屑病关节炎".
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维生素D受体基因CDX2多态性与阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效相关性研究
目的 探讨维生素D受体(VDR)基因位点多态性与阿达木单抗治疗斑块型银屑病疗效的关联性,以期对生物制剂治疗银屑病效果进行预测.方法 采用中高通量单核苷酸多态性(SNP)分型技术,对达到和未达到银屑病面积与严重程度指数改善75%(PASI75) 的2组患者VDR基因CDX2(rs11568820) 位点多态性进行检测, 比较2组CDX2基因型和等位基因分布频率差异. 结果 有效组和无效组VDR基因CDX2位点的基因型和等位基因的分布频率相比差异均无统计学意义(P>0.05). 结论 VDR基因CDX2位点多态性与阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效无相关性.
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阿达木单抗治疗类风湿关节炎有效性和安全性的系统评价
目的：评价阿达木单抗治疗类风湿关节炎的安全性和有效性。方法检索PubMed、EMbase、Cochrane library、中国知网、维普、万方数据库，检索时限均从建库至2015年6月。纳入阿达木单抗治疗类风湿关节炎的随机对照试验，用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入15篇随机对照研究，共5209名患者。阿达木单抗单药治疗及联合甲氨蝶呤或抗风药治疗的临床疗效优于安慰剂或单用甲氨蝶呤或抗风药治疗。使用阿达木单抗的严重不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），但严重感染的发生率与对照组相比差异有统计学意义（ P＜0.05）。结论阿达木单抗治疗类风湿关节炎的临床疗效确切，在使用过程中应注意不良反应的发生和感染风险。
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肿瘤坏死因子-α抑制剂致药源性狼疮病例汇总分析
目的:从临床实例出发,探讨肿瘤坏死因子-α抑制剂(tumor necrosis factor-alpha inhibitor,TNFi)导致药源性狼疮的特点和关联性,为临床安全用药提供参考.方法:采用文献学计量方法,对国内外公开报道的TNFi致药源性狼疮病例进行总结性分析.结果:纳入TNFi致药源性狼疮文献44篇,共计52人发生54例不良反应,女性39例(75％),男性13例(25％).致狼疮药物共5种,分别为英夫利昔单抗(23例,42.59％)、阿达木单抗(13例,24.07％)、依那西普(13例,24.07％)、戈利木单抗(3例,5.56％)、赛妥珠单抗(1例,1.85％)以及同时使用英夫利昔单抗与阿达木单抗(1例,1.85％).37例不良反应发生在用药1年内;平均潜伏期12.07个月.54例不良反应的临床表现主要有:抗核抗体阳性(47例,88.68％)、抗双链DNA抗体阳性(30例,55.56％)、关节炎(28例,51.85％)、皮肤损害(21例,38.89％)、血液系统异常(21例,38.89％)、肺脏受累(14例,25.93％)、心脏受累(9例,16.67％)、肾脏受累(8例,14.81％).49例患者停药后好转,1例死亡,1例维持透析治疗,1例失访.9例患者换用另一种TNFi治疗原患疾病,其中7例患者未见复发.结论:TNFi致药源性狼疮的临床表现具有多样性,关节受累常见,其次为皮肤与血液系统,可累及重要脏器.在开始TNFi治疗前,临床工作者应重视评估临床和免疫学检查,治疗期间密切关注患者的临床表现和免疫抗体水平,重视可能累及的脏器和系统,确保药物治疗的安全.
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70例阿达木单抗注射液的药物不良反应报告分析
目的:探讨阿达木单抗注射液所致药物不良反应(ADR)的特点和规律,指导临床合理用药.方法:采用描述性分析的方法对2010年1月-2011年12月呈报至某省药物不良反应监测中心的阿达木单抗注射液导致的70例ADR报告进行汇总分析.结果:70例ADR报告中,男女比例1∶1；发生率较高的年龄组段为30 ～ 39岁(15例,20.43％)和0～9岁(14例,20.00％)；无合并用药情况；皮疹和谷丙转氨酶升高临床表现例数多,分别为16例和10例；有2例死亡.结论:经文献研究,阿达木单抗注射液上报的ADR报告很少,然而严重的ADR也没有报道,因此应加强此种药物检测,以便合理用药.
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全人源抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体注射液对食蟹猴的长期毒性试验
目的：评价全人源抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体（抗-hTNF-αFHMA）注射液对食蟹猴的长期毒性。方法将40只食蟹猴随机分成5组，分别为阴性对照组、阿达木单抗10 mg·kg-1对照组和抗-hTNF-αFHMA 2，10和50 mg·kg-1组，经皮下注射每周给药1次，连续给药5次，停药后恢复期4周。实验期间进行临床观察、体质量、体温、心电图、血细胞计数、凝血功能、血液生化、尿液、眼科、免疫指标、脏器及组织病理观察，同时进行血药浓度检测，分析毒代动力学参数。结果实验期间各组食蟹猴的观察、体质量、体温、心电图参数、眼科检查、血细胞计数、凝血功能、血生化、尿液分析、淋巴细胞亚群、细胞因子、血清免疫球蛋白和血清补体等指标均未见与给药相关的具有毒理意义的改变；抗-hTNF-αFHMA和阿达木单抗均可引起食蟹猴体内产生抗药抗体，且具有中和活性。抗-hTNF-αFHMA在体内基本呈线性动力学特征。相同剂量下与阿达木单抗呈现相似的免疫原性和代谢动力学特征。结论抗-hTNF-αFHMA未观察到不良反应的剂量为50 mg·kg-1，相当于临床拟用剂量（0.67 mg·kg-1）的75倍，表明抗-hTNF-αFHMA临床应用安全性较好。
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阿达木单抗致结核文献分析
目的 探究阿达木单抗致结核的一般规律和特点,为临床合理安全使用阿达木单抗提供参考.方法 检索中国知网、万方、维普和Pubmed数据库截至2018年7月31日发表的使用阿达木单抗出现结核的文献,依据纳入与排除标准对文献资料进行提取与统计分析.结果 共纳入39篇文献,共39例病例.男性患者与女性患者数量基本相当,40岁以上患者占比多(79.49％),原患疾病主要为类风湿关节炎(41.02％),用药前结核筛查率为97.44％,肺外结核发生率为53.85％,94.87％的患者结核发病时间在用药后3年内,1例患者(2.56％)治疗无效死亡.结论 加强对医务人员对阿达木单抗增加结核风险的关注,制定合理的随访计划,确保用药安全.
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生物制剂治疗强直性脊柱炎的药物经济学分析
英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗是中国目前上市的治疗强直性脊柱炎(AS)的生物制剂,均为肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂,具有较高临床效益和治疗成本.本研究就AS的疾病负担及TNF-α抑制剂的药物经济学评价研究进行系统文献综述,为国内药物经济学研究提供参考.
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阿达木单抗治疗对类风湿关节炎患者生存质量的影响
目的:观察阿达木单抗治疗对类风湿关节炎患者生存质量的影响.方法:前12周为随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,后12周为开放研究.65例活动性类风湿关节炎(RA)患者接受12周的阿达木单抗40 mg、80 mg或安慰剂/隔周的治疗,所有受试者在12～24周接受40 mg/隔周的阿达木单抗治疗,在干预前和干预后采用SF-36生存质量量表对患者的生存质量进行评定和比较.结果:干预后所有患者SF-36生存质量量表得分在生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、精力、社会功能、情感职能、精神健康8个维度较干预前有明显的提高.结论:阿达木单抗有利于改善类风湿关节炎患者的生存质量.
关键词： 关节炎 类风湿 阿达木单抗 生存质量 SF-36生存质量量表 -
302例中重度类风湿关节炎患者接受阿达木单抗治疗后生存质量的调查研究
目的：观察阿达木单抗治疗对中重度类风湿关节炎患者生存质量的影响。方法：前12周为随机、双盲、安慰剂对照临床研究，后12周为开放研究。302例活动性类风湿关节炎患者接受前12周阿达木单抗40 mg、80 mg或安慰剂的治疗，隔周皮下给药，所有受试者在12~24周接受隔周皮下给药40 mg的阿达木单抗治疗，在干预前和干预后采用SF-36生存质量量表对患者的生存质量进行评定和比较。结果：干预后本组SF-36生存质量量表得分在生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康8个维度较干预前有明显的提高。结论：阿达木单抗有利于改善类风湿关节炎患者的生存质量。
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用于强直性脊柱炎的抗肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂的临床应用进展
抗肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂是用于强直性脊柱炎的生物制剂,目前中国上市的有依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗.2014-2016年这三种药物的研究进展国内尚未有系统研究,本文研究了这三种药物的新进展,主要包括:(1)依那西普维持剂量、副反应、长期疗效、联合治疗方面;(2)英夫利昔单抗联合治疗、对骨代谢的影响;(3)阿达木单抗有效性、抗药抗体;(4) TNF-α抑制剂综合研究等.随着TNF-α抑制剂在临床中的广泛应用,明确其药物安全性,有效性和适用范围是指导未来临床应用,药品配伍乃至药物研发的关键.本综述总结了TNF-α抑制剂在现阶段临床应用与研究的中的进展,对今后TNF-α抑制剂的临床应用和后续研究提供了更进一步的参考和借鉴.
关键词： 强直性脊柱炎 抗肿瘤坏死因子抑制剂 依那西普 英夫利昔单抗 阿达木单抗 -
关于单抗生物类似药“质量相似性”的思考
目的 单抗生物类似药是目前国内生物制品中申报临床多的品种.药学研究证实“质量相似性”是其作为“生物类似药”开发的先决条件.如何认识和评价单抗生物类似药的质量相似性,值得工业界和监管方深入研究并广泛讨论.方法 本文介绍了工业界开发单抗生物类药的技术难点,以及国内外质量相似性评价的相关指导原则.分析了目前集中申报品种的质控特点,对标准复核常见意见进行梳理,后对既往此类品种“技术审评未通过”或“发补”原因进行分析.结果与结论 应鼓励研发者采用先进、互补方法深入研究候选药与参比药的质量相似性.审评需审慎对待质量研究中出现的“不相似”问题.通过双方共同努力、有效交流,促进国内单抗生物类似药开发,以缓解国内未满足的临床用药需求.
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阿达木单抗类似药SMMU-16皮下注射对食蟹猴的重复给药毒性研究
目的：探讨阿达木单抗类似药SMMU-16重复皮下注射对食蟹猴的安全性。方法30只健康食蟹猴按体重随机分为溶媒对照组，阳性对照组，SMMU-16低、中、高剂量组，其中SMMU-16低、中、高剂量组分别给予SMMU-1610、33、200 mg/kg，每组6只，雌雄各半。阳性对照组给予33.0 mg/kg 阿达木单抗，溶媒对照组给予SM-MU-16空白溶液。给药体积均为4.0 ml/kg（分4个点注射）。每周1次皮下注射给药，共给药4周，恢复期4周，期间进行各项毒理学指标检测。结果与自身给药前（d0）相比，给药期间中剂量组、高剂量组及阳性对照组的红细胞计数、Hb定量、红细胞压积（HCT）降低（P均＜0.05），中、高剂量组网织红细胞比例升高（P＜0.05）。骨髓检查发现SM-MU-16中、高剂量组及阳性对照组食蟹猴骨髓红细胞系轻度增生。组织病理学检查发现d28时阳性对照组和高剂量组各3只、中剂量组2只动物出现胸腺萎缩和脾脏萎缩。上述变化在恢复期结束时可逐渐恢复。各组动物肝脏和肾脏未见明显病理改变。其余指标包括一般症状、呼吸、体温、瞳孔、尿液、心电图、免疫和生化指标等未见明显与供试品相关的异常变化和量效、时效关系。结论 SMMU-16主要毒性靶器官为免疫系统（胸腺和脾脏）和血液系统，毒性作用具有一定的可逆性。此毒性作用考虑与SMMU-16免疫抑制药理作用的延伸和放大有关。SMMU-16皮下注射对食蟹猴的无毒性剂量为10 mg/kg。 SMMU-16与等剂量阳性对照药在本实验条件下出现的毒性反应基本类似。
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比较三种新型生物制剂治疗中重度活动性类风湿关节炎的疗效与安全性
目的 探讨三种新型生物制剂(利妥昔单抗、托珠单抗、阿达木单抗)治疗中重度活动性类风湿关节炎的疗效与安全性.方法 选取120例中重度活动性类风湿关节炎患者作为研究对象,随机分为4组,每组30例.给予利妥昔单抗组给予利妥昔单抗联合慢作用抗风湿药物治疗,给予托珠单抗组托珠单抗联合慢作用抗风湿药物治疗,给予阿达木单抗组阿达木单抗联合慢作用抗风湿药物治疗,给予对照组单纯慢作用抗风湿药物治疗.对比4组患者的治疗效果及安全性.结果 托珠单抗组和阿达木单抗组患者的DAS28评分与利妥昔单抗组、对照组相比均明显较低,ACR20达标率、ACR70达标率与利妥昔单抗组、对照组相比明显较高(P<0.05).4组患者不良反应症状两两对比差异无统计学意义.结论 托珠单抗、阿达木单抗治疗中重度活动性类风湿关节炎效果更佳,且不良反应少.
关键词： 利妥昔单抗 托珠单抗 阿达木单抗 中重度活动性类风湿关节炎 -
2013年版日本生物制剂治疗银屑病指南
2010年1月，肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体—阿达木单抗（adalimumab）和英夫利西单抗（infliximab）开始用于临床治疗银屑病。2011年1月，人类抗白细胞介素-12/23p40（IL-12/23p40）单克隆抗体—乌司奴单抗（ustekinumab）作为第三种生物制剂，被新批准用于治疗银屑病。虽然所有这些生物制剂有望达到治疗银屑病的极佳疗效，并有助于提高患者的生活质量（QOL），但在使用这些药物之前，必须采取谨慎的安全措施以预防药物不良反应，如严重感染。本英文版指南基于2011年版日本生物制剂治疗银屑病指导及安全手册修订而成，旨在为生物制剂使用提供新的、具有循证基础的建议和安全措施，并陈述了这三种生物制剂使用的佳方案、使用生物制剂的医疗设施要求，避免激活结核和HBV感染的安全措施细节，并且推荐了生物制剂的联合治疗方案。
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银屑病的生物治疗和结核病易感性研究进展
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病.它不仅累及患者的皮肤、黏膜,还经常侵犯患者的骨及关节,病程缓慢,容易复发.中重度银屑病患者的治疗非常顽固性和个体差异性.银屑病的系统治疗往往有很强的依赖性,停药后容易复发.生物制剂的临床应用对银屑病治疗提供了一种有效手段.然而值得强调的是,抗肿瘤坏死因子的临床应用可能会导致潜伏结核的复发,扩散.医生在给患者使用生物制剂治疗前,应给患者作必要的检测,排除潜在结核感染的存在.但是在临床应用的各种结核检测方法都不能完全有效的筛查结核感染的存在.
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甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗类风湿关节炎疗效观察
目的：分析甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗类风湿关节炎的临床疗效及不良反应。方法随机选择2012年9月-2013年8月治疗的活动性类风湿关节炎患者40例为研究对象，分为治疗组25例（甲氨蝶呤联合阿达木单抗）和对照组15例（单用甲氨蝶呤）。观测治疗前及治疗12、24周各项指标变化及不良反应。结果（1）治疗24周后，2组总有效率比较差异有统计学意义（66技．0％vs．33．3％， P ＜0．05），除关节晨僵时间缩短率差异无统计学意义外（ P ＞0．05），治疗组压痛减轻率、肿胀减轻率、VAS评分减少率均优于对照组（ P ＜0．05）。（2）与治疗前比较，治疗后2组关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间及VAS评分在第12、24周均改善（ P ＜0．05），除晨僵时间治疗24周时2组效果无明显差异外（ P ＞0．05），其他指标治疗组均较对照组改善明显（ P ＜0．05）。（3）与治疗前比较，治疗后2组ESR、CRP、RF在第12、24周均有改善（ P ＜0．05），且第24周时治疗组优于对照组，差异有统计学意义（ P ＜0．05）。（4）治疗12、24周后，2组DAS 28评分较治疗前均有改善（ P ＜0．05），且治疗组优于对照组（ P ＜0．05）。（5）2组治疗后12、24周Sharp评分较治疗前均有改善（ P ＜0．05），且在24周时，治疗组优于对照组（ P ＜0．05）。（6）2组不良反应发生率，治疗组低于对照组（4．0％vs．20．0％， P ＜0．05）。结论甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗类风湿关节炎疗效显著，不良反应较少，能很快缓解临床症状，值得临床推广。
