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通过微粉化工艺获得的阿齐沙坦两个降解杂质的定性以及对此降解过程控制的方法
本文对阿齐沙坦微粉化工艺中的降解产物以及对降解过程的控制进行了研究.通过HPLC检测发现,原料药在微粉化过程中产生两个杂质DP-1和DP-2,其中DP-2尚未见文献报道.经核磁共振谱和质谱对两个杂质的结构进行了鉴定,同时可以通过改变微粉化工艺对两个杂质的产生进行控制.
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RP-HPLC法测定阿齐沙坦的有关物质
目的 建立用高效液相色谱法测定阿齐沙坦中有关物质方法.方法 采用Agilent C18柱(250rm×4.6mm,5μm),以乙腈∶水∶冰醋酸(57:42:1)为A相,以乙腈-水-冰醋酸(90∶9∶1)为B相,梯度洗脱,流速为0.8ml/min,检测波长为250nm.结果 在选定色谱条件下,阿齐沙坦与各杂质之间分离良好,杂质A、杂质B、杂质C浓度分别在0.122～8.114mg/L(r=0.9999)、0.121～8.064mg/L(r =0.9998)、0.122 ～8.156mg/L(r=0.9993)范围内与峰面积呈良好的线性关系.上述杂质的平均回收率分别为97.50％、96.82％、96.09％,RSD分别为5.10％、3.02％、2.99％(n=9).结论 本方法专属性好,可用于测定阿齐沙坦中的有关物质.
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阿齐沙坦原料药有关物质的检查
目的 建立阿齐沙坦原料药有关物质检查方法并对其进行质量评价.方法 色谱柱采用华谱Unitary-C18(250 mm ×4.6 mm,5μmn),流动相为磷酸盐缓冲液(1 000 mL中含40 mmol磷酸二氢钾和3mL三乙胺,磷酸调节pn为3.60)-甲醇(体积比为40∶60),检测波长为227 nm,柱温为30℃,流速为1.0 mL·min-1,进样量为20μL.采用不加校正因子的主成分自身对照法计算有关物质含量.结果 在建立的色谱条件下,阿齐沙坦原料药中阿齐沙坦峰和杂质峰之间分离度良好,杂质A在质量浓度0.06～0.72 mg· L-1内线性关系良好(r =0.999 9),平均回收率为100.0％,RSD为1.52％(n=9);杂质B在质量浓度0.18 ～0.60 mg·L-1内线性关系良好(r =0.999 7),平均回收率为101.5％,RSD为0.83％(n=9).结论 该方法可以用来控制阿齐沙坦原料药的质量.
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阿齐沙坦的临床应用进展
阿齐沙坦为批准用于高血压的第8个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡ re-ceptor antagonist，ARB）。近的研究表明，阿齐沙坦降低收缩压比其他ARB类药物奥美沙坦、缬沙坦、坎地沙坦和血管紧张素转换酶（Angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制剂雷米普利更有效。研究还表明，阿齐沙坦与钙离子拮抗剂氨氯地平合用不仅能有效降低收缩压，而且可以减少外周水肿的发生，与噻嗪类利尿剂氯噻酮联合应用可有效降低收缩压。
关键词： 阿齐沙坦 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 高血压 -
阿齐沙坦对转化生长因子诱导的自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞增殖及迁移的影响
目的探讨阿齐沙坦对转化生长因子β（TGFβ）诱导的自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞（VSMCs ）增殖及迁移的影响。方法采用组织块贴壁培养法进行血管平滑肌细胞的原代培养，取3～5代细胞用于实验。用MTT法测定细胞增殖情况，用Boyden小室测试细胞迁移情况。采用10ng/ml TGFβ刺激VSMCs ，并用阿齐沙坦干预，24h后用Westernblot和RT PCR检测VSMCs中MMP2、MMP9及TIMP1蛋白和mRNA的表达。结果TGFβ可促进大鼠VSMCs的增殖及迁移，并增加大鼠VSMCs的MMP 2、MMP 9和TIMP 1蛋白表达。阿齐沙坦则可抑制TGFβ诱导的大鼠VSMCs的增殖和迁移，并降低大鼠VSMCs的MMP 2、MMP 9及TIMP 1表达。结论阿齐沙坦可能通过下调MMP 2、MMP 9及TIMP 1的表达来抑制TGFβ诱导的自发性高血压血管平滑肌细胞的增殖及迁移。
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UPLC分析大鼠血浆中阿齐沙坦浓度及其初步药代动力学研究
目的 采用UPLC建立大鼠血浆中阿齐沙坦浓度的测定方法,并探究阿齐沙坦在大鼠血浆中初步药代动力学情况.方法 选用缬沙坦为内标,色谱柱Kinetex C18 (100 mm×2.10 mm,1.7 μm),紫外检测波长254 nm,流动相为水乙腈-冰醋酸(容积比为57∶42∶1),流速0.2 mL/min,柱温25C,进样量2μL,建立在大鼠血浆中阿齐沙坦的分析方法.在此方法的基础上,经大鼠尾部静脉注射阿齐沙坦0.5 mg/kg,测定不同时间点其血浆浓度.实验数据运用DAS 2.1软件分析,得其主要药代动力学参数.结果 大鼠血浆中阿齐沙坦的线性范围为0.05～12.5 mg/L(r=0.999 9),定量下限为0.05 mg/L,低、中、高浓度(0.1、1.0、10.0 mg/L)的提取回收率分剐为(88.6±3.2)％、(86.5±2.2)％、(85.7±1.3)％(RSD＜5％),日内、日间精密度RSD不大于10％,准确度在85％～100％范围内.通过DAS 2.1软件拟合,阿齐沙坦的分布半衰期t1/2(α)为(0.39±0.04)h,消除半衰期t1/2(β)为(4.22±0.12)h,药时曲线下面积(AUC0-t)为每小时(53.25±2.46)mg/L.结论 本实验建立的UPLC操作快速、简单,且专属性强,适用于阿齐沙坦在大鼠血浆中浓度的分析及其药代动力学的探究.
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HPLC 法测定阿齐沙坦片的溶出度
目的：建立高效液相色谱测定方法对阿齐沙坦片进行溶出度的测定。方法C18色谱柱（250 mm ×4．6 mm，5．0μm），以水—乙腈—冰醋酸（43∶57∶1）为流动相，检测波长为254 nm，柱温30℃，流速1．0 mL·min －1。结果测定阿齐沙坦溶出度的线性回归方程为 A ＝29643C ＋12312，r ＝0．9997，线性范围6．82～34．10 mg·L －1。平均回收率为99．9％，RSD 为0．74％。结论测定方法简单易行，高精密度，具有良好的重复性，可用于测定阿齐沙坦片溶出度。
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阿齐沙坦油水分配系数的测定
目的 测定阿齐沙坦的油水分配系数.方法 配制不同pH值的磷酸盐缓冲液,以正辛醇-磷酸盐缓冲液作为分散系统,摇瓶法作为测定方法,照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版附录ⅣA)进行测定.通过阿齐沙坦分配平衡后在油相(正辛醇)和水相的浓度比,计算油水分配系数.结果 在正辛醇-磷酸盐缓冲液体系中,pH=3.0时阿齐沙坦的油水分配系数为3.78,pH=7.0时阿齐沙坦的油水分配系数为-0.30.结论 应用摇瓶-紫外分光光度法,能够准确测定阿齐沙坦的油水分配系数,并由此推测其体内过程.
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阿齐沙坦在大鼠血浆中的药动学研究
目的 建立简单、快速、灵敏的测定大鼠血浆中阿齐沙坦血药浓度的HPLC-荧光分析方法.方法 色谱柱为Aglient Epilent plus C18 (250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为0.1％磷酸水溶液-甲醇(35∶65),激发波长为265 nm,吸收波长为378nm.结果 血浆中内源性物质对待测物无干扰;线性范围为0.1～100 μg/mL,R2=0.999;定量下限为0.1 μg/mL;高中低浓度样品提取回收率在87.76％～95.65％,批内批间精密度RSD在0.86％～1.87％,相对误差RE均小于5％,符合相关生物样品检测标准.SD大鼠ig给予2.0 g/kg的阿齐沙坦酯钾后,阿齐沙坦在大鼠体内AUC0-t为(5451.94±297.96) μg/L.h,Cmax为(258.01±49.75) μg/mL.结论 建立了专属性强、灵敏度高、重复性好的HPLC-荧光分析方法,可用于阿齐沙坦在大鼠血浆中血药浓度测定.
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阿齐沙坦有关物质的LC-MS/MS测定与鉴定
目的:建立阿齐沙坦原料中有关物质的测定方法,鉴定主要降解产物并推测降解机理.方法:采用HPLC方法分离分析阿齐沙坦的有关物质,使用Inertsil ODS-SP色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相A为乙腈-水-冰乙酸(20∶80∶0.1),流动相B为乙腈-水-冰乙酸(80∶20∶0.1),梯度洗脱,流速1.0 mL·min-1,检测波长250 nm,柱温40℃;采用相同色谱条件,ESI正离子化方式LC-MS/MS进行杂质鉴定.结果:阿齐沙坦与有关物质均能有效分离;阿齐沙坦在酸中易水解,LC-MS/MS鉴定主要降解产物为杂质B(2-羰基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-(曝)二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸).阿齐沙坦、杂质A(2-乙氧基-1-[[2'-(酰胺基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯)和杂质B的检测下限及定量下限分别为8.4、8.1、8.2 ng·mL-1和20.1、19.4、19.8ng· mL-1,且在各自的线性范围内线性关系良好(r＞0.999,n=5);校正因子分别为1.00、1.09、1.08.经5批样品检验,均仅检出杂质B,均小于0.05％.结论:建立的方法可对阿齐沙坦的有关物质进行定量测定.
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LC-MS/MS法测定健康人体血浆中阿齐沙坦的浓度及在药代动力学研究中的初探
目的:为临床研究阿齐沙坦人体药动学建立一种高效、专一的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法,并将其应用于阿齐沙坦在中国健康人群药动学研究.方法:含阿齐沙坦血浆样本与内标混合后经乙腈处理,以含5 mmol·L-1甲酸铵溶液-乙腈为流动相,SB-Aq色谱柱(3.0 mm×100 mm,3.5 μm)为分析柱,采用API 4000型液质联用系统,流速0.6 mL· min-1,室温下测定;采用负离子模式,MRM扫描,阿齐沙坦m/z 455.2→411.2和内标奥美拉唑m/z 344.1→193.9.9例健康受试者口服40 mg阿齐沙坦片,于不同时间点分别采集静脉血进行药代动力学分析.结果:阿齐沙坦和内标的保留时间分别为4.17和4.77 min,标准曲线在0.01～10.0 mg· mL-1范围内线性良好(r=0.998 6±0.000 9),低定量限10 ng·mL-1,日内、日间批间差异均小于12％,准确度在89.2％～ 110.2％,回收率在83.2％～96.2％之间,所有的稳定性考察项目均符合要求.药动学结果显示,健康受试者口服阿齐沙坦片40 mg后,阿齐沙坦在人体内平均达峰时间tmax=2.22h,平均半衰期t1/2=10.15 h.结论:本测定方法适用于阿齐沙坦的药动学研究和血药浓度监测.
