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高纯度头孢替坦二钠合成工艺研究
目的:研究高纯度头孢替坦二钠制备工艺.方法:以7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯(7-MAC)为起始原料,经酰化、水解、脱保护、缩合重排、氧化铝层析、结晶成酸再经溶解、成盐、脱色、无菌过滤、冻干得无菌头孢替坦二钠.结果:头孢替坦二钠纯度达到99.57％,质量水平远远高于JP16标准.结论:该工艺可行性强,摩尔收率达到61％,适用于产业化生产.
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注射用头孢替坦二钠健康人体药动学研究
目的 研究注射用头孢替坦二钠在中国健康人体内的药动学.方法 12名健康志愿者,男女各半,平行法分别静脉滴注单剂量注射用头孢替坦二钠0.50、1.00和2.00g,采用离子对反相色谱法测定头孢替坦二钠的经时血药浓度和尿药浓度,使用DAS软件估算药动学参数.结果 单剂量静脉滴注注射用头孢替坦二钠0.50、1.00和2.00g的主要药动学参数:pmax分别为(67.93±9.04),(151.7±12.08)和(263.8-30.35) mg·L-;AUCo-∞分别为(229.0±18.35),(459.2±30.23)和(889.6±94.35) mg· h· L-1;而t1/2和MRT均不随剂量改变;0～24 h的尿药累积排泄率分别为(51.10±11.05)％,(62.29±16.36)％和(66.12±16.78)％.结论 建立的头孢替坦二钠血浆和尿液样品离子对反相色谱测定法专属灵敏,适于人体药动学研究.0.50～2.00 g内单次静脉滴注注射用头孢替坦二钠,在中国人体内呈线性药动学特征,男女无差异.
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顶空气相色谱法测定头孢替坦二钠中的残留溶剂
目的 建立测定头孢替坦二钠原料药中9种残留溶剂的方法.方法 使用DB-624毛细管柱(30 m×0.32 mm,1.8 μm)为色谱柱,以水为溶剂,测定头孢替坦二钠原料药中甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的含量;使用HP-FFAP毛细管柱(25 m×0.32 mm,0.5 μm)为色谱柱,以20％的二甲亚砜为溶剂,测定头孢替坦二钠原料药中苯甲醚、异辛酸的含量.结果 甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯甲醚、异辛酸分离度良好;在所考察的浓度范围内线性关系良好,r分别在0.998 8 ～0.999 7之间;3个水平的回收率分别在95.71％ ～ 103.55％之间,RSD分别在0.39％ ～2.28％之间.结论 两种方法均准确、灵敏,可用于头孢替坦二钠原料药中残留溶剂的测定.
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注射用头孢替坦二钠无菌检查法方法学验证
目的 建立头孢替坦二钠的无菌检查法.方法 在薄膜过滤操作中,采用无菌组氨酸-卵磷脂-聚山梨酯80混合溶液作为冲洗液,对头孢替坦二钠进行处理.结果 能有效消除头孢替坦二钠的残留,确保实验质量.结论 本法操作简便,可用于头孢替坦二钠的无菌检查.
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头孢替坦二钠的体外抗菌活性研究
为评价头孢替坦二钠的体外抗菌活性,本研究测定了其对663 株临床分离菌的MIC 分布,并与四种头孢菌素进行比较.结果 表明,头孢替坦二钠对革兰阴性菌抗菌作用较强,对革兰阳性菌的抗菌作用较弱.在受试革兰阴性菌中,头孢替坦二钠对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌等11 种菌具有较强的抗菌活性,尤其对产ESBLs 大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌抗菌活性突出,MIC90 分别为4、8 μg/mL.在革兰阳性菌中,头孢替坦二钠对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌具有一定抗菌活性,但对MRSA、MRSE、粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性弱.
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UPLC法测定头孢替坦二钠的有关物质
目的 运用UPLC法测定头孢替坦二钠的有关物质.方法 采用Waters UPLC@BEH phenyl色谱柱(100mm×2.1mm,1.7μm),流动相:醋酸溶液(pH=1.23)-甲醇-乙腈(体积比为84∶8∶8),流速:0.3 mL·min-1,检测波长:254 nm,柱温:40℃.结果 破坏试验结果显示,本方法能够将主峰和杂质峰完全分离,专属性强;在5℃条件下存放,3h内溶液稳定;系统精密度RSD为0.45％;重复性、中间精密度:大杂质RSD为2.5％,总杂质RSD为1.9％;检测限质量浓度:81.4 g·L-1,定量限质量浓度:126 g·L-1;该方法在流速、色谱柱批次、柱温、有机相比例、流动相pH值微小变动的条件下,耐用性良好.结论 该方法大大提高了头孢替坦二钠有关物质的检测效率.
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头孢替坦二钠—未知有关物质的结构解析
通过稳定性试验发现,头孢替坦二钠主要有5个有关物质,其中4个为日本药局方收载,还有1个为未知有关物质.加速试验进一步制备分离该有关物质,并通过1H NMR、13C NMR和MS进行结构确证,即(6R,7S)-7-[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧代亚乙基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-甲酰胺基]-7-甲氧基-3-[(4-甲基-5-硫代-4,5-二氢-1H-四氮唑-1-基)-甲基]-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.
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头孢替坦二钠中有机溶剂残留量的顶空毛细管GC测定
建立了顶空毛细管GC法测定头孢替坦二钠中丙酮、乙酸乙酯2种有机溶剂的残留量.采用DB-5毛细管柱,FID检测器.两种有溶剂均在0.2～250μg/ml浓度范围内线性关系良好(r均大于0.9995),平均回收率分别为99.5%、99.7%.
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头孢替坦二钠的合成工艺研究
目的:合成头孢替坦二钠.方法:以7-ACA为起始原料,经缩合、取代、加成、酰化、成盐、环合得粗品,在局部100级进行精制、冷冻干燥,得无菌头孢替坦二钠.结果:目标化合物经元素分析、质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱、紫外光谱等确证其化学结构,总收率为26.1％.结论:该合成路线无需特殊的原料及化学试剂,反应条件温和,操作简便,收率高,适合工业化生产.
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注射用头孢替坦二钠治疗急性细菌性感染的多中心随机对照临床观察
目的:评价注射用头孢替坦二钠治疗呼吸系统和泌尿系统急性细菌性感染的临床疗效和安全性.方法:采用单盲、随机、平行对照试验设计,以头孢美唑钠为对照药物.两组均为每次静脉滴注给药1.0～2.0 g,bid,疗程均为5～10d.观察和记录受试者与感染有关的症状和体征变化情况、疗效、细菌清除率和不良事件发生情况.结果:纳入全分析集(FAS)进行安全性分析254例,试验组和对照组分别为126例和128例;纳入符合方案集(PPS)进行疗效分析共251例,试验组和对照组分别为124例和127例;共分离符合FAS的临床致病菌136株.试验组和对照组总临床痊愈率分别为82.54％和84.38％,细菌清除率分别为97.10％(67/69)和98.51％(66/67),不良反应发生率分别为5.56％(8/144)和6.94％(10/144),组间均无显著差异(均P＞0.05).结论:注射用头孢替坦二钠治疗呼吸系统和泌尿系统急性细菌感染,临床疗效明显,安全性较好,与头孢美唑钠相当.
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高效液相色谱法测定人血浆中头孢替坦二钠含量的不确定度
目的:HPLC法测定人血浆中头孢替坦二钠含量不确定度的评定.方法::对测定过程中不确定度的来源进行分析评定,包括测定重复性、称量、标准溶液的配制、含药血浆的配制、血浆样本的处理、仪器、标准曲线拟合等,计算合成不确定度和扩展不确定度.结果:人血浆中低(1.2 μg·mL-1)、中(27.0 μg·mL-1)、高(270.0 μg·mL-1)3个浓度的扩展不确定度分别为0.12,2.50,28.65 μg·mL-1(k=2,P=95％).结论:HPLC法测定人血浆中头孢替坦二钠含量的不确定度主要由血浆样本配制和处理,标准曲线拟合(低浓度)及仪器允差引入.
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葡聚糖凝胶色谱法测定头孢替坦二钠中聚合物含量的方法研究
目的 建立葡聚糖凝胶色谱法测定头孢替坦二钠中聚合物的方法.方法 使用不锈钢凝胶色谱柱,安装于普通的带有紫外检测器的高效液相色谱仪上直接进行测定.结果 蓝色葡聚糖2000的理论板数、头孢替坦的线性关系、头孢替坦聚合物的线性关系、重复性均达到定量测定的要求.结论 用葡聚糖凝胶色谱法测定头孢替坦二钠中聚合物的含量操作方便、结果准确.
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注射用头孢替坦二钠的稳定性研究
目的 考察光照、温度、湿度、残氧率和pH值对头孢替坦二钠稳定性的影响,并考察头孢替坦二钠与4种输液配伍的稳定性.方法 采用《美国药典》的检测方法测定头孢替坦二钠在上述因素影响下的质量分数,采用2010年版《中国药典》二部附录ⅨA第一法测定头孢替坦二钠的颜色,采用2010版《中国药典》二部附录ⅧM第一法A测定头孢替坦二钠的水分.结果 注射用头孢替坦二钠对光照、高温、高湿、O2及pH均敏感,在4种常用临床溶液中均可安全使用.结论 头孢替坦二钠在包装、贮存和临床使用时应严格控制条件,以保证药品使用安全有效.
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头孢替坦二钠及注射用头孢替坦二钠的细菌内毒素检查
目的 建立头孢替坦二钠及注射用头孢替坦二钠细菌内毒素的检查法.方法 按2005年版<中国药典(二部)>附录进行试验和结果判断.结果 用两个不同生产厂家、不同标示灵敏度的鲎试剂对两个厂家生产的头孢替坦二钠及注射用头孢替坦二钠进行研究.其大不干扰浓度均为1.67 mg/mL.分别对原料及制荆进行检查,均无干扰作用,其细菌内毒素均小于0.15 EU/mL.结论 该产品可以用细菌内毒素检查法(凝胶法)控制细茵内毒素的含量.
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顶空气相色谱法测定头孢替坦二钠中的残留溶剂
目的 用毛细管气相色谱法建立头孢替坦二钠中5种残留溶剂的测定方法.方法 采用DB-624毛细管色谱柱(60m×0.32mm×1.0μm),固定相为6％氰丙基-苯基,94％二甲基聚硅氧烷,FID检测器,载气为氮气,程序升温,进样口温度200℃,检测器温度250℃,分流进样模式,测定残留溶剂的含量.结果 在各种的浓度范围内具有良好的线性关系(5种溶剂的相关系数均为0.999以上),5种溶剂3个浓度的回收率均在90.0％～110.0％之间.结论 本方法专属性强,操作简便,结果可靠,可用于5种残留溶剂的同时测定.
