首页 > 文献资料
-
一氧化氮供体型塞曲司特衍生物的设计、合成和抗哮喘活性
目的寻找新型抗哮喘药物.方法以抗哮喘药塞曲司特(SD)为母核,将不同类型的一氧化氮(NO)供体,包括噁三唑类、N-羟基胍类和呋咱氮氧化合物类与其相偶联;通过对乙酰胆碱-组胺所致豚鼠哮喘的抑制作用来评价偶联物的抗哮喘活性;研究偶联物的NO释放作用.结果合成了9个未见文献报道的目标化合物I1～9,结构经IR,NMR,MS及元素分析确证.初步药理试验表明,目标化合物I2～7和I9具有显著的抗哮喘活性(引喘潜伏期由SD的10 s延长到26～62 s),其中I4,I6,I7的活性强于SD(P＜0.05,P＜0.01),体外释放NO的Cmax分别为0.187 8,0.139 3和0.247 3 mg·L-1.结论NO供体型塞曲司特衍生物具有进一步研究的价值.
关键词： 塞曲司特 一氧化氮 一氧化氮供体型塞曲司特 抗哮喘活性 -
反相高效液相色谱法测定塞曲司特的含量及有关物质
目的:应用反相高效液相色谱法测定塞曲司特原料药的含量及有关物质.方法:使用Hypersil ODSC18色谱柱(250mm× 4.0mm,5.0μm),流动相为1%磷酸溶液(用三乙胺调节pH值为4.5)-甲醇(15:85),流速0.8mL·min-1,检测波长265nm.结果:线性范围为1～320μg·mL-1,相关系数r=0.999 9.结论:测定方法简便、准确、专属性好并可用于质量控制.
-
塞曲司特的合成
目的:合成塞曲司特.方法:以庚二酸单乙酯为原料,经酰氯化、傅克酰化、还原、水解、缩合及氧化反应合成塞曲司特.结果:塞曲司特的总产率为50.7%.结论:本方法条件温和,操作简单,适合于工业化.
-
血栓素A2受体拮抗剂塞曲司特治疗支气管哮喘疗效和安全性的研究
目的评价国产二类新药塞曲司特(血栓素A2受体阻滞剂)治疗支气管哮喘的有效性和安全性.方法采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的研究.232例受试者经过1周的洗脱期后,117例随机接受了A方案[每天晚饭后口服2片塞曲司特(40mg/片)和外形与孟鲁司特相同的安慰剂1片].115例接受了B方案[每天晚饭后口服1片孟鲁司特(10mg/片)和外形与塞曲司特相同的安慰剂2片],疗程均为8周.结果治疗8周后,塞曲司特组临控率为62.61%,显效率为91.31%,与孟鲁司特组的临控率(59.29%)和显效率(92.03%)之间差异均无显著性(P＞0.05);两组患者治疗后哮喘症状平均记分均比治疗前有明显改善,但两组患者之间的差异无显著性.治疗8周后,塞曲司特组早上、晚上PEF上升率(%)分别为25.87±22.05和26.01±24.53,孟鲁司特组早上、晚上PEF上升率(%)分别为25.59±31.83和25.73±24.37,两组间差异无显著性.塞曲司特组不良反应发生率为3.48%,孟鲁司特组不良反应发生率为3.54%,两组比较差异无显著性(P>0.05).结论血栓素A2受体拮抗剂塞曲司特片与对照药白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗支气管哮喘的疗效相似,不良反应少而轻微,是治疗支气管哮喘的安全、有效的新药.
-
血栓素A2受体拮抗剂塞曲司特的研究进展
血栓素A2(TXA2)具有极强的生理活性,其在支气管哮喘等呼吸道疾病中的重要作用已越来越受到重视.研究发现TXA2不仅可以引起支气管收缩以及气道高反应性,还可引起咳嗽以及粘液高分泌等.塞曲司特(seratrodast)是TXA2受体拮抗剂,能有效地拮抗TXA2的上述作用,因此可用于支气管哮喘及咳嗽、多痰等症状的治疗.
关键词： 血栓素A2受体拮抗剂 塞曲司特 支气管哮喘 -
塞曲司特颗粒与片剂的人体生物等效性
目的:研究塞曲司特颗粒和片剂的人体药动学特性,并评价其生物等效性.方法:将20名男性健康志愿者随机分2组,按双周期交叉口服单剂量80 mg塞曲司特2种制剂,分别于服药前及服药后1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24、48、72 h取血样,以HPLC法测定血浆中塞曲司特浓度,进行数据处理,计算2制剂主要药动学参数,并评价其生物等效性.结果:塞曲司特颗粒和片剂的药动学参数分别为:cmax(11.77±2.83)、(11.87±2.39)mg·L-1;tmax(3.0±0.6)、(3.8±0.8)h;T1/2(22.78±4.40)、(21.37±4.04)h;AUC0-72(226.34±57.05)、(213.19±40.55)mg·h·L-1;AUC0-∞(254.12±70.43)、(237.81±52.70)mg·h·L-1.塞曲司特颗粒的相对生物利用度为(106.7±19.5)%,对参数cmax、AUC0-72进行方差分析、双单侧t检验,显示其90%置信区间均在规定的等效范围内,tmax经非参数检验表明具有统计学差异.结论:塞曲司特颗粒和片剂具有生物等效性.
-
塞曲司特治疗哮喘107例
目的:评价国产塞曲司特颗粒剂治疗支气管哮喘的疗效和安全性.方法:非急性发作期哮喘病人213例随机分为塞曲司特组(A组)107例,均口服塞曲司特80 mg·d-1,疗程8 wk;孟鲁司特组(B组)106例,均口服孟鲁司特10 mg·d,疗程8 wk.观察病人临床疗效、肺通气功能疗效和不良反应.结果:临床有效率A组73.8%(79/107),B组75.5%(80/106).肺通气功能有效率A组55.1%(59/107),B组55.7%(59/106).其中轻度和中度哮喘病人的临床疗效和肺功能改善均较重度哮喘病人更佳(P＜0.05).不良反应发生率A组5.6%(6/107),B组4.7%(5/106),未见严重不良反应.上述指标2组间比较差异均无显著意义(P＞0.05).结论:塞曲司特与孟鲁司特治疗支气管哮喘的疗效相似,是治疗支气管哮喘的安全、有效的新药.
-
人血浆中塞曲司特的HPLC测定
建立测定人血浆中塞曲司特的高效液相色谱法.采用C18柱,流动相为甲醇-0.02 mol/L KH2PO4溶液(75∶25),流速1.2 ml/min,柱温37°C,检测波长268 nm.内标为辛伐他汀.线性范围0.05～10 μg/ml(r=0.9998),用乙酸乙酯-环己烷提取,提取回收率97.9%～100.7%.
-
塞曲司特的合成
庚二酸经双酯化后歧化为其单酯,经酰氯化、付-克反应、还原、水解得7-羟基-7-苯基庚酸,再与三甲基氢醌缩合、氧化制得抗哮喘药塞曲司特,总收率接近40%.
-
塞曲司特对致喘介质诱发的豚鼠离体气管条和肺条收缩的影响
目的在体外研究血栓素A2受体拮抗剂塞曲司特对组胺、乙酰胆碱、KCl诱发的豚鼠离体气管条和肺条收缩作用的抑制影响,并与短效β2受体激动剂沙丁胺醇比较.方法用定量药理分析方法测定和记录:(1)用塞曲司特孵育前后组胺、乙酰胆碱、KCl诱发的豚鼠离体气管条的收缩;(2)用沙丁胺醇孵育前后组胺、KCl诱发的豚鼠离体气管条的收缩;(3)塞曲司特、沙丁胺醇对组胺诱导的豚鼠肺条收缩的影响.结果(1)组胺、乙酰胆碱在体外引起了豚鼠离体气管条的浓度依赖性的收缩,塞曲司特抑制了组胺、乙酰胆碱诱发的收缩;(2)对60 mmol/L KCl诱发的气管条收缩,塞曲司特、沙丁胺醇均可抑制其大收缩反应;(3)对组胺诱导的肺条收缩,塞曲司特、沙丁胺醇均明显拮抗了其收缩.结论塞曲司特对致喘介质诱发的豚鼠离体气管条和肺条收缩有明显的抑制作用,是一种有效的支气管扩张剂.
关键词： 血栓素A2受体拮抗剂 塞曲司特 组胺 乙酰胆碱 沙丁胺醇 -
塞曲司特与扎鲁司特治疗支气管哮喘的随机双盲多中心临床研究
目的评价国产2类新药塞曲司特(血栓烷A2受体阻滞剂)治疗支气管哮喘的有效性和安全性.方法采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照研究.220例受试者经过1周的洗脱期后, 113例随机接受了A方案(每天早饭后口服外形与扎鲁司特相同的安慰剂1片,晚饭后口服2片塞曲司特片40 mg/片和扎鲁司特安慰剂1片).107例接受了B方案(每天早饭后口服1片扎鲁司特片20 mg/片,晚饭后口服1片扎鲁司特和2片塞曲司特安慰剂),疗程均为6周.结果治疗6周后,塞曲司特组临床控制率为71.68%, 显著高于扎鲁司特组62.62%(P＜0.05); 塞曲司特组的显效率为84.07%, 与扎鲁司特组(79.44%)比较差异无显著性; 2组患者治疗后哮喘症状平均记分均比治疗前有明显改善,但2组间差异无显著性.治疗6周后,塞曲司特组早、晚PEF上升率分别为(66.00±33.34)%和(62.80±36.43)%, 扎鲁司特组则分别为(61.39±25.43)%和(53.95±19.77)%, 2组间差异无显著性.塞曲司特组不良反应发生率为3.54%, 扎鲁司特组为3.74%, 2组比较差异无显著性.113名服用塞曲司特的哮喘患者出现头痛3例(占2.65%)、心慌1例(占0.88%), 程度轻微,均未影响继续用药.结论血栓烷A2受体拮抗剂塞曲司特片与对照药白三烯受体拮抗剂扎鲁司特治疗支气管哮喘的疗效相似,不良反应少而轻微,是治疗支气管哮喘的安全、有效的新药.
-
荧光光谱法研究塞曲司特与牛血清白蛋白的相互作用
目的:研究不同pH条件下塞曲司特与牛血清白蛋白的相互作用机制.方法:利用荧光光谱法,并以Stern-Volmer方程确定药物与蛋白的作用类型.结果:根据Stern-Volmer方程求出了不同二者pH条件下塞曲司特与牛血清白蛋白之间的猝灭常数,并依据 Foster能量转移理论确定了生理条件下药物与蛋白的结合距离为 2.53 nm.结论:在pH 5.0和人体生理pH条件下塞曲司特对牛血清白蛋白具有荧光猝灭作用且为动态猝灭过程,在pH 8.4时塞曲司特与牛血清白蛋白之间的猝灭为静态猝灭;人体生理pH条件下塞曲司特与牛血清白蛋白之间相互作用力主要为范德华力.
-
塞曲司特(Seratrodast)的合成
目的:合成塞曲司特并对其合成工艺进行改进.方法:以庚二酸单乙酯为起始原料,经氯化、付-克反应、还原、水解、缩合等步骤合成了塞曲司特.结果:五步反应的总收率为64%,所得产物经熔点、红外光谱和核磁共振确证.结论:此合成工艺可行,具有工业化生产价值.
-
塞曲司特对致喘递质诱导的豚鼠气管条和肺条收缩作用的影响
目的:探讨血栓素A2受体拮抗剂塞曲司特对组胺、乙酰胆碱、KCl诱导的豚鼠离体气管条和肺条收缩作用的抑制影响,并与短效β2受体激动剂特布他林比较.方法:用定量药理分析方法测定和记录:①用塞曲司特孵育前后组胺、乙酰胆碱、KCl诱发的豚鼠离体气管条的收缩;②用特布他林孵育前后组胺、乙酰胆碱、KCl诱发的豚鼠离体气管条的收缩;③塞曲司特、特布他林对组胺诱导的豚鼠肺条收缩的影响.结果:①组胺、乙酰胆碱在体外引起了豚鼠离体气管条的浓度依赖性的收缩,pD2分别为(6.19±0.47)和(5.99±0.21),塞曲司特抑制了组胺、乙酰胆碱诱发的收缩,pD2分别为(4.16±0.82)和(3.61±0.57).②对60 mmol/L KCl诱发的气管条收缩,塞曲司特、特布他林均可抑制其大收缩反应,IC50分别为7.28×10-6 mol/L、3.36×10-6mol/L.③对组胺诱导的肺条收缩,塞曲司特、特布他林均有明显的拮抗作用.结论:塞曲司特对致喘递质诱发的豚鼠离体气管条和肺条收缩有明显的抑制作用,是一种有效的支气管扩张剂.
关键词： 血栓素A2受体拮抗剂 塞曲司特 组胺 乙酰胆碱 特布他林 -
塞曲司特联合孟鲁司特治疗支气管哮喘疗效观察
目的 评价塞曲司特联合孟鲁司特治疗支气管哮喘的疗效.方法 试验组15例,13服塞曲司特颗粒剂80 mg qd加孟鲁司特10 mg,qd疗程6周.对照组15例,口服孟鲁司特10 mg,qd,疗程6周.结果 两组于治疗后均有显著改善,但两组间无显著差异.结论 塞曲司特治疗支气管哮喘的疗效已经肯定,但联合孟鲁司特治疗支气管哮喘疗效并未能够进一步加强.
-
一氧化氮藕联的塞曲司特衍生物抗哮喘活性的研究
目的:研究与一氧化氮供体(NO)藕联的塞曲司特衍生物(SDF-1、SDG-1、SDG-3)的抗哮喘活性.其中F-1为呋咱氧氮类化合物,G-1、G-3为羟基胍类化合物,SDF-1为F-1和塞曲司特连接而成的藕联化合物,SDG-1为G-1和塞曲司特的藕联化合物,SDG-3为G-3和塞曲司特的藕联化合物.方法:以豚鼠乙酰胆碱-组胺引喘法观察其整体抗哮喘作用;以Griess法测定其体外NO释放量;以离体豚鼠气管条法测定其舒张气管作用.结果:在 1.25 mg·kg-1的剂量下,SDF-1的引喘潜伏期与塞曲司特有极显著差异(P<0.01), SDG-1和SDG-3与塞曲司特有显著差异(P<0.05).SDF-1、SDG-1体外NO释放量高于其前体药物F-1、G-1,SDG-3则低于其前体G-3.在卡巴胆碱作为收缩剂时,SDF-1和SDG-1舒张离体豚鼠气管平滑肌的半数有效浓度和大舒张率均与塞曲司特及相应前体有极显著差异(P<0.01),SDG-3的半数有效浓度和大舒张率与塞曲司特有极显著差异(P<0.01).在磷酸组胺作为收缩剂时SDF-1、SDG-1和SDG-3舒张豚鼠离体气管平滑肌的半数有效浓度和大舒张率均与塞曲司特及相应前体有极显著差异(P<0.01).结论:新化合物较两种前体-塞曲司特及单一的NO供体具有更强的抗哮喘活性.
-
塞曲司特颗粒的人体药代动力学和相对生物利用度
目的 研究塞曲司特颗粒在20名健康志愿者体内的药动学特征及相对生物利用度.方法 20名健康男性志愿者采用随机交叉给药方案,分别单剂量1:3服100 mg的塞曲司特颗粒和80 mg塞曲司特片,采用液液萃取反相高效液相色谱法测定血药浓度,计算两者的药代动力学参数及相对生物利用度.结果 口服塞曲司特100 mg实验药及80 mg参比药的主要药代动学参数t1/2ke分别为21.71±4.10 h和21.50±5.64 h;tmax分别为4.1±1.3 h和4.5±1.6 h,Cmax分别为4.82±0.87 mg.L-1和4.13±0.78 mg·L-1,AUC0-96分别为115.28±27.49 mg·h-1·L-1和92.68±17.68 mg·h-1·L-1试验品的相对生物利用度为100.55%±19.67%.结论 对塞曲司特试验药物和参比药品的生物等效性进行评价,结果表明两种制剂具有生物等效性.
-
塞曲司特治疗哮喘临床研究
目的:对支气管哮喘患者采取塞曲司特进行治疗,以探究塞曲司特的疗效.方法:我院从2009年7月到2010年3月所收治的支气管哮喘患者110例.其中根据支气管哮喘防治指南的标准将患者分为1组(轻度持续)、2组(中度持续)、3组(重度持续)三组,将每组患者又随机分为A、B两组.凡A组进行塞曲司特治疗,凡B组进行孟鲁司特进行治疗,采取我国卫生部所制定的<新药(西药)临床研究指导原则汇编>中的相关研究指导原则,采用积分法,在患者治疗前和治疗后分别进行评定.结果:两组患者在治疗后的记分差异均有统计学意义(P<0.05);A组有效率与B组相比,差异有统计学意义(P<0.05);1A、2A组患者的有效率高于3A组,差异有统计学意义(P<0.05);1B、2B组患者有效率高于3B组,差异有统计学意义(P<0.05).结论:塞曲司特与孟鲁司特具有近似的临床疗效以及安全性,尤其是在治疗轻度和中度的支气管哮喘方面有效,是一种有效的治疗支气管哮喘的新型治疗药物.
-
RP-HPLC法测定人血浆中塞曲司特的浓度
目的:建立以反相高效液相色谱法测定人血浆中塞曲司特浓度的方法.方法:色谱柱为Lichrospher C18,流动相为0.02mol·L-1磷酸二氢钾(含0.1%三乙胺,pH=5.0)-乙腈(70:30),流速为1.0mL·min-1,柱温为30℃,检测波长为268 nm.结果:塞曲司特血药浓度在28～5 600 ng·mL-1范围内线性关系良好(r=0.999 5),低检测浓度为28 ng·mL-1;低、中、高3种浓度相对回收率分别为102.9%、100.4%、99.7%;日内、日间RSD均<6%.结论:本法可用于塞曲司特血药浓度的测定以及其药动学研究.
-
塞曲司特对COPD大鼠气道粘液高分泌的抑制作用
目的 探讨血栓素受体拮抗剂塞曲司特对COPD模型大鼠气道粘液高分泌的抑制作用度其机制.方法 健康雄性清洁级SD大鼠40只,采用随机数字表法随机分为4个组,即:空白对照组、药物对照组、COPD模型组、塞曲司特药物干预组.各组动物均在第29天处死后,采集肺组织标本.石蜡包埋肺组织切片HE染色观察形态学,免疫组织化学及RT-PCR方法进行黏蛋白反基基因半定量分析,Western-Blot定量分析信号通路蛋白.结果 气道粘蛋白、MUC5AC在模型组过度表达,而在对熙组表达很低,使用塞曲司特干预后,其表达与COPD模型组比较,有显著降低(P<0.01),且呈剂量依赖性(P<0.05);COPD模型组肺组织MUC5AC mRNA及p38、P-ERK蛋白,与对照组比较,表达显著增高(P<0.05),使用塞曲司特干预后,表达显著降低(P<0.05),且呈剂量依赖性(P<0.05).结论 塞曲司特可以抑制烟熏加LPS所致的气道黏液高分泌状态,其机制可能是通过抑制p38、P-ERK的表达而发挥作用.
