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基于细胞色素P450酶诱导的药物相互作用及评价
药物研发阶段候选物的淘汰率很高,因为之一是候选物对代谢酶的诱导或抑制活性有可能导致临床的代谢性药物相互作用.因此,新药候选物对已上市药物及其自身代谢动力学的改变是影响药物治疗的一个关键代谢性质,新药候选物酶诱导能力的评价已成为新药研发过程中的重要环节.细胞色素P450(CYP)是介导大部分外源性和内源性物质的代谢酶,CYP酶诱导引起的代谢性药物相互作用能导致合用药物的代谢消除加快,影响药物临床应用的有效性和安全性.本文就CYP酶诱导的药物相互作用对药物临床应用的影响以及新药候选物酶诱导能力评价方法的研究进展进行综述.
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药物分子设计的策略:苗头和先导物的品质决定新药的成败
苗头化合物-先导物-候选药物是创制新药的三个重要里程碑,其中候选药物的确定是新药创制的关键环节,将创制过程分成研究和开发两个阶段,并且开发阶段所有环节都取决于候选药物的化学结构,所以决定了临床前和临床研究的命运.候选药物质量的高低又受制于先导化合物的类药性和苗头化合物的品质,苗头化合物演化成先导物是将新药的研究植根于有研发前景的结构上,先导物的优化是将活性化合物转化成候选药物的过程,是在药效、药代、安全性和物化性质等多维空间中的优化操作.本文结合实例讨论了发现苗头、确定先导物、先导物优化和确定候选药物的策略原则.
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5R-5-羟基雷公藤内酯醇的晶型制备与表征
本文对用于治疗类风湿性关节炎的候选新药5R-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)进行了晶型研究.采用蒸发结晶和溶析结晶法对LLDT-8进行了晶型制备筛选,并采用粉末X射线衍射(p-XRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TG)、红外光谱(IR)以及单晶X射线衍射分析技术对制备得到的LLDT-8样品进行了晶型表征.结果表明上述制备方法得到的LLDT-8晶体样品,其p-XRD、IR、DSC和TG图谱均一致,其中粉末X射线衍射八强峰位于7.58°、8.14°、8.66°、15.46°、16.46°、29.54°、31.16°和38.26°；红外光谱吸收峰位于3 471.3、2 962.2、2 887.0、1 762.6、1 677.8、1 432.9、1 365.4、1 247.7、1 080.0、1 031.7和877.5 cm-1;DSC结合TG分析结果显示LLDT-8在271.2℃左右发生分解.单晶X射线衍射分析表明LLDT-8晶体属单斜晶系,空间群为P2(1)；晶胞参数a=11.460 1 (11),b=6.320 5 (6),c=13.0281(12),α=90.00,β=115.557 (2),γ=90.00;分子间形成氢键.进一步通过不同极性溶剂中的匀浆实验进行晶相的稳定性实验,其粉末X射线衍射图谱未发生变化,说明其晶型未发生转变,表明现有晶型具有较好的稳定性,有利于保证临床疗效的一致性.
关键词： 5R-5-羟基雷公藤内酯醇 晶型制备 晶型表征 候选药物 稳定性 -
阿尔采末病治疗药物的研究展望
阿尔采末病(AD)是老年痴呆常见类型,以高发病率、高致死率著称.尽管目前还缺乏公认的针对疾病病因的关键靶标,通过干预β淀粉样蛋白(Aβ)级联反应假说涉及的各环节发挥预期疗效仍为当前的热点研究方向之一,尤其是抑制Aβ寡聚化以及通过外周系统清除Aβ的干预策略.研究表明,一些针对Aβ相关通路的靶向药物研究取得了可喜的进展；与此同时,在线粒体功能紊乱、神经营养因子、多靶点治疗研究中的新发现进一步拓展了AD治疗策略的研究领域,这些必将会加快寻找新型高效AD治疗药物的步伐.本文综述了近年来AD治疗药物的重要研究进展,对当前研究中面临的挑战进行了探讨,并对今后研究动向作了简要展望,以期为未来AD治疗药物的开发及应用提供重要线索和依据.
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新型凝血酶抑制剂嘧啶曲班的合成
乙酸乙酯和甲酸乙酯在甲醇钠作用下经缩合制得羟基丙烯酸乙酯钠盐,与阿加曲班环合制得(2R,4R)-4-甲基-1-[(2S)-2-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)-8-磺酰胺基]-5-[(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)氨基]戊酰基]哌啶-2-羧酸,与1-乙酰氧基-1-溴乙烷进行酯化反应得新型凝血酶抑制剂候选药物嘧啶曲班,总收率65％(以阿加曲班计).
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抗生素新的筛选策略
由于滥用和过度使用抗生素,细菌的耐药性日益严重,寻找具有价值的新抗生素已刻不容缓. 本文概述了获取新抗生素的一般策略,包括了苗头化合物的发现,先导物的优化和候选药物的确定,到其进入Ⅰ期临床试验前的试验内容及注意事项. 一个成功的药物必须符合严格的标准,具有广谱抗性又不会对人体造成毒害,研发过程需要充足的资金支持,传统的低效率筛选方法已经不能满足需求,抗生素筛选策略亟待改进.
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抗慢性乙肝临床常用核苷类药物联合用药研究进展
乙型肝炎是一种严重危害人类健康的疾病.本文主要介绍目前临床使用较多的几种核苷类抗病毒药物联合用药,并介绍近2年来能够在体内外有效抑制乙肝病毒复制的候选药物,为研发新型抗乙肝病毒药物提供参考.
