首页 > 文献资料
-
药物分子设计的策略:苗头和先导物的品质决定新药的成败
苗头化合物-先导物-候选药物是创制新药的三个重要里程碑,其中候选药物的确定是新药创制的关键环节,将创制过程分成研究和开发两个阶段,并且开发阶段所有环节都取决于候选药物的化学结构,所以决定了临床前和临床研究的命运.候选药物质量的高低又受制于先导化合物的类药性和苗头化合物的品质,苗头化合物演化成先导物是将新药的研究植根于有研发前景的结构上,先导物的优化是将活性化合物转化成候选药物的过程,是在药效、药代、安全性和物化性质等多维空间中的优化操作.本文结合实例讨论了发现苗头、确定先导物、先导物优化和确定候选药物的策略原则.
-
从植物中研发新药的新模式
从药用植物中筛选出有效先导物,不仅对植物新药研发意义重大,也成为化学新药研发的重要源泉.但是,从植物中研发新药困难重重.作者通过借鉴中医药学的科学规律,将医学临床设计为主要研发平台,使用独创的整体状态检测技术,在确保绝对安全的前提下,直接将人体作为新药先导物筛选及新药研发全过程的测试体,结合现代制药研发技术及标准,创建了一种从单味植物(包括中药)中开发新药的新模式.
-
新型CDK9小分子抑制剂的设计和发现
目的 通过同源模建、计算机虚拟筛选和生物活性筛选,寻找新型的CDK9小分子抑制剂.方法 采用同源模建方法得到CDK9的三维晶体构象,用DOCK(分子对接)对小分子三维数据库进行虚拟筛选.采用MTT法对挑选出的化合物进行生物活性测定,然后挑选高活性的化合物进行CDK9与小分子之间相互作用的研究,验证化合物对CDK9激酶活性的抑制作用.结果 用DOCK程序对三维化合物库虚拟筛选后挑选出得分高的前1 000个化合物,按结构差异化分类,终选择并购买了27个代表性化合物进行进一步生物学活性测定.27个化合物中12个化合物明显抑制肿瘤细胞的增殖,其中1个化合物C-21的半数抑制浓度(IC50)在20 μmol·L-1以下.选择C-21类化合物进一步进行研究,结果显示此化合物能够有效抑制各类肿瘤细胞系的增殖.酶学水平研究表明此类化合物能够有效抑制CDK9激酶活性,并在较低浓度范围内呈明显的剂量依赖关系.结论 通过同源模建、计算机虚拟筛选、生物活性实验和分子水平研究,得到了一类靶向CDK9的全新的先导化合物.
-
抗生素新的筛选策略
由于滥用和过度使用抗生素,细菌的耐药性日益严重,寻找具有价值的新抗生素已刻不容缓. 本文概述了获取新抗生素的一般策略,包括了苗头化合物的发现,先导物的优化和候选药物的确定,到其进入Ⅰ期临床试验前的试验内容及注意事项. 一个成功的药物必须符合严格的标准,具有广谱抗性又不会对人体造成毒害,研发过程需要充足的资金支持,传统的低效率筛选方法已经不能满足需求,抗生素筛选策略亟待改进.
-
黄褐毛忍冬化学成分及先导物的糖基化研究
目的 研究黄褐毛忍冬的化学成分及其先导物衍生物的制备.方法 提取和纯化黄褐毛忍冬中的化学成分及先导物,采用酰化和甲基化方法制备衍生物,通过光谱分析鉴定化合物的结构.结果 用石油醚从黄褐毛忍冬分离得到两个化合物,分别为三十烷醇(Ⅰ)和岩白菜素(Ⅱ),制备了先导物常春藤皂苷元以及两个衍生物,经光谱确证结构.结论 以天然化合物制备先导物产率高,有利于进一步的糖基化修饰.
