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二硫键共价载紫杉醇胶束对乳腺癌的抑制作用
目的 通过体内外实验评估二硫键共价载紫杉醇胶束[P(PEGMEA)-co-P(PDPHEMA)-g-PTX,简称二硫键紫杉醇]对乳腺癌的抑瘤效果.方法 (1)用0.0001、0.001、0.01、0.1、1、10、50、100、500μg/ml二硫键紫杉醇溶液分别处理MCF-7细胞,用MTT法检测在490 nm波长处的吸光度值(D),并计算药物的半数抑制浓度(IC50).(2)用10μg/ml胶束、紫杉醇及二硫键紫杉醇分别处理4种细胞系(MCF-7、MDA-MB-231、MCF-10A、U937),用MTT法检测在490 nm波长处的D值,并用流式细胞仪评估MDA-MB-231细胞凋亡情况.(3)利用MDA-MB-231细胞构建荷瘤裸鼠模型.选择荷瘤裸鼠18只,随机分为胶束组、紫杉醇组、二硫键紫杉醇组3组,每组6只,分别给药5 mg/kg;另选18只,随机分为3组,每组6只,胶束组给药16 mg/kg,紫杉醇给药5 mg/kg,二硫键紫杉醇给药16 mg/kg(载药率30.9％,含紫杉醇5 mg/kg).分别记录肿瘤体积及重量,检测血常规,对肿瘤及重要内脏器官行病理检查.多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD法;若数据不满足正态分布和方差齐性,用M(P25～P75)表示,采用非参数检验进行分析.结果 (1)二硫键紫杉醇对MCF-7细胞活力抑制作用呈浓度依赖关系(IC50=6.13μg/ml).(2)在MCF-7、MDA-MB-231、MCF-10A、U937细胞系,3组(胶束组、紫杉醇组、二硫键紫杉醇组)的D值比较,差异均有统计学意义(F=133.152、139.673、17.364、14.900,P均<0.050),两两比较中紫杉醇组、二硫键紫杉醇组分别与胶束组比较差异均有统计学意义(P均<0.050),但二硫键紫杉醇组与紫杉醇组比较,差异无统计学意义(P=0.091、0.071、0.188、0.616).胶束组、紫杉醇组、二硫键紫杉醇组的MDA-MB-231细胞凋亡率分别为46.35％(45.20％～52.38％)、45.60％(45.03％～46.93％)、11.70％(11.00％～12.60％),差异有统计学意义(P=0.003).胶束组与紫杉醇组,胶束组与二硫键紫杉醇组间比较差异均有统计学意义(P均<0.017);紫杉醇组与二硫键紫杉醇组比较差异无统计学意义(P=0.423).(3)给荷瘤裸鼠注射5 mg/kg相应药物后,胶束组、紫杉醇组、二硫键紫杉醇组肿瘤体积分别为(5465±1105)mm3、(3590±877)mm3、(4125±792)mm3,差异有统计学意义(F=7.264,P=0.005),肿瘤质量分别为(6.29±1.31)g、(3.62±1.03)g、(4.58±0.92)g,差异也有统计学意义(F=10.167,P=0.001);紫杉醇组与二硫键紫杉醇组在肿瘤体积和质量方面的差异均无统计学意义(P=0.345、0.296).胶束组给药16 mg/kg,紫杉醇给药5 mg/kg,二硫键紫杉醇给药16 mg/kg后,裸鼠肿瘤体积分别为(3251±679)mm3、(1936±399)mm3、(1637±371)mm3,差异有统计学意义(F=16.100,P<0.001);肿瘤质量分别为(3.02±0.48)g、(2.00±0.18)g、(2.00±0.18)g,差异也有统计学意义(F=18.147,P<0.001);紫杉醇组与二硫键紫杉醇组在肿瘤体积和质量方面的差异均无统计学意义(P=0.385、1.000).紫杉醇组裸鼠在给药2周后开始精神萎靡,活动量减少并死亡2只,其余2组裸鼠状态较好.3组裸鼠的红细胞、白细胞及血小板数量比较,差异均无统计学意义(F=1.424、1.845、2.257,P=0.276、0.197、0.144).HE染色结果显示,紫杉醇组和二硫键紫杉醇组肿瘤组织内均可见广泛坏死灶.结论 二硫键紫杉醇胶束在体内外对乳腺癌细胞具有与紫杉醇相似的抑制作用,不良反应小,且有效抑制剂量更低.
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环孢素mPEG-PLGA嵌段共聚物胶束的制备及大鼠药动学研究
为了开发小含Cremophor EL的环孢素注射制剂,本文制备了环孢素(cyclosporine A,CyA)共聚物胶束并考察其体外释放行为和大鼠体内的药代动力学特征.采用开环聚合法合成聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物.采用溶剂挥发法制备环孢素共聚物胶束(CyA-PM),并通过动态光散射技术、透射电镜、高效液相色谱法对其粒径、形态、包封率和载药量进行考察.体外释放和大鼠给药后的样品经处理后以高效液相色谱法 测定.结果显示,所制备CyA-PM呈核-壳球形结构,粒径在136.1～141.9 nm内,包封率可达62.3%.CyA-PM在体外具有明显的缓释效果,12 h内累计释放率为9.7%,经拟合释放行为符合Higuchi方程;与相同剂量的山地明溶液比较,CyA-PM在大鼠体内的半衰期延长,相对生物利用度提高,二者体内经时过程均符合二房室模型.CyA-PM增溶效果明显,同时克服了山地明中增溶剂-聚氧乙烯蓖麻油的毒副作用,有望开发成为环孢素的新-代制剂.
关键词： 环孢素 聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸共聚物 共聚物胶束 药动学 -
星点设计法优化地喹氯铵修饰紫杉醇与和厚朴酚共聚物胶束制备工艺
目的:制备地喹氯铵修饰紫杉醇与和厚朴酚Soluplus/TPGS共聚物胶束,并通过星点设计-响应面法优选出佳处方,提高难溶性药物紫杉醇与和厚朴酚的包封率.方法:采用薄膜水化法制备地喹氯铵修饰紫杉醇与和厚朴酚Soluplus/TPGS共聚物胶束.采用星点设计-响应面法并使用Design-Expert 8.0.6.1统计学软件对试验组的响应值进行回归分析,优化共聚物胶束的制备工艺条件.结果:共聚物胶束佳制备工艺为Soluplus/紫杉醇=150∶1(质量比),Soluplus/TPGS=8∶1(质量比),水化温度25℃.胶束中紫杉醇与和厚朴酚含量的综合评分为96.11％.结论:星点设计-响应面法优选出的地喹氯铵修饰紫杉醇与和厚朴酚Soluplus/TPGS共聚物胶束的制备工艺条件的重复性良好,操作简便,所建模型具有较好的实用性和预测性.
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姜黄素共聚物胶束的制备与体外细胞毒评价
目的:制备一种姜黄素共聚物胶束以提高姜黄素的水溶性及其抗肿瘤活性.方法:采用乳化溶剂挥发法制备了载姜黄素的共聚物胶束(Cur/PTLl胶束),对其粒径、载药量、包封率和体外药物释放行为进行了考察;并采用MTT法考察了PTL1空白胶束和Cur/PTL1胶束的体外细胞毒作用.结果:制备了粒径在40 nm左右的载姜黄素共聚物胶束,载药量为9.78±0.29％,包封率为97.24±2.68％.体外药物释放实验表明,游离姜黄素在24h内的药物累积释放率达到90％以上,而Cur/PTL1胶束在24h内药物累积释放率为23.8％,能够持续释放14天,14天内累积释放率为85.9％,具有一定的缓释能力.MTT实验结果表明,当PTL1空白胶束浓度达到1 mg/mL时,细胞的存活率仍在90％以上;Cur/PTL1胶束组IC50为4.73± 0.23 μg/mL,游离姜黄素组IC50为6.42± 0.35 μg/mL.结论:实验结果表明,Cur/PTL1胶束可以作为一种有前景的纳米药物输送系统.
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多西紫杉醇-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物胶束治疗裸鼠前列腺癌的研究
目的:探讨多西紫杉醇-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(DTX-PEG-PCL)胶束治疗裸鼠前列腺癌的作用.方法:体外培养人前列腺癌LNCaP-C4-2B细胞,并皮下接种30只裸鼠构建前列腺癌裸鼠模型.随机分为3组(10只/组):模型组、DTX组(阳性组)及DTX-PEG-PCL组(胶束组).尾静脉注射给药20 mg/kg,每3天1次,共3次.模型组给予生理盐水,阳性组注射市售的多西紫杉醇注射液,胶束组注射自制的DTX-PEG-PCL胶束溶液.计算各组肿瘤体积,绘制肿瘤生长曲线,测定PSA值,组织病理学和免疫组化方法评价药物对移植瘤的抑制作用.结果:①肿瘤体积:阳性组、胶束组的肿瘤体积均下降,但模型组的肿瘤体积上升,阳性组、胶束组分别与模型组进行比较,组间差异均有统计学意义(P＜0.05),但胶束组与阳性组进行比较,差异无统计学意义(P＞0.05);②血清PSA值:与模型组、阳性组相比,胶束组血清PSA值下降更加明显,差异有统计学意义(P＜0.05);③组织病理学检测:胶束组与阳性组比较,该组癌细胞核分裂象减少未见癌栓形成,肿瘤细胞团中广泛纤维组织增生,分割成团块状,可见大灶性癌细胞水肿,变性,坏死;④免疫组化检测:VEGF、COX 2、bcl-2在肿瘤组织当中的阳性表达比较,阳性组、胶束组的表达与模型组相比明显减低,而且胶束组与阳性组相比,表达强度更为减低.结论:本研究标明,DTX-PEG-PCL与市售的多西紫杉醇相比是一种治疗激素非依赖性前列腺癌的有更好疗效和广阔应用前景的药物.
关键词： 前列腺癌 LNCaP-C4-2B细胞 多西紫杉醇 共聚物胶束 -
紫杉醇mPEG-PLA共聚物胶束的制备及工艺优化
目的:制备紫杉醇mPEG-PLA共聚物胶束(PM-PTX),优化处方及工艺.方法:采用薄膜水化法制备PM-PTX,通过星点设计一效应面优化法设计和优化处方工艺,并评估药物的体外释放.结果:以投药量和水化体积作为自变量,包封率和载药量作为因变量,行多元线性回归及二次多项式拟合,优选佳处方工艺并进行验证,得优工艺条件为投药量2.71 mg,水化体积7.04 mL.按照优化处方制得的PM-PTX包封率为(83.04±1.96)％,载药量为(15.01±0.28)％,与预测值的偏差分别为1.91％和0.99％.PM-PTX溶液为无色透明,透射电镜下显示胶束呈类圆形,胶束粒径为(87.74±2.3)nm,多分散指数为0.259±0.014,Zeta电位为(-1.22±0.133)mV.在3种pH环境下,胶束的药物释放速率无明显差异(P＞0.05),96 h的累积释放率分别为(92.19±3.17)％,(88.37±5.62)％和(86.04±2.16)％(pH=5.8,7.2,7.4).结论:星点设计-效应面优化法对PM-PTX的制备工艺优化有效,所建立的模型预测性良好.
关键词： 紫杉醇 甲氧基聚乙二醇-聚乳酸 共聚物胶束 星点设计-效应面法 -
星点设计-效应面法优化紫杉醇-Pluronic P123共聚物胶束处方工艺
目的 以星点设计-效应面法优化紫杉醇-Pluronic P123共聚物胶束处方工艺,以期提高难溶性药物紫杉醇在Pluronic P123载体中的包封率和载药量,并对其理化性质进行表征.方法 采用薄膜分散法制备紫杉醇-Pluronic P 123胶束,以包封率、载药量和胶束溶液药物浓度为考察指标,紫杉醇投药量和水相用量为自变量,采用星点设计-效应面法优化处方,并对模型进行验证,对粒径、体外释放等理化性质进行表征.结果 二次多项式非线性回归模型是描述因素与指标关系的佳模型,根据所优化处方,制得共聚物胶束的包封率约为85.64％,载药量约为1.68％,平均粒径约为(25.2±2.9) nm,zeta电位为(-11.23±2.64)mV.胶束制剂与普通制剂(Taxol注射液)在4h内的累积释放分别为50.1％和90.5％,前者具有较强的缓释作用.结论 通过采用星点设计-效应面优化法确定的处方工艺,可制备具有较高包封率的紫杉醇-Pluronic P123共聚物胶束,所建模型有较好的实用性和预测性.Pluronic P123可有效增溶难溶性药物紫杉醇,并形成具有较强缓释作用的纳米级共聚物胶束制剂,具有应用于肿瘤治疗的潜力.
关键词： 共聚物胶束 星点设计-效应面法 Pluronic P123 紫杉醇 处方优化
