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凋亡抑制蛋白抑制剂LCL161对人乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的影响
目的：探讨凋亡抑制蛋白抑制剂LCL161对人三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231增殖的影响。方法（1）体外实验：将乳腺癌MDA-MB-231细胞分为6组，对照组不接受任何药物处理，其余5组分别给予1、10、100 nmol／L和1、10μmol／L LCL161溶液处理。用MTT法检测LCL161对乳腺癌细胞株MDA-MB-231增殖能力的影响，分别于24、48、72 h在酶标仪上检测490 nm波长下吸光度值，每组重复5次；（2）体内实验：建立人乳腺癌裸鼠种植瘤模型，用随机数字表法分为3组：对照组、LCL161组、多柔比星组，每组10只。对照组每只予以灌胃法注射醋酸钠溶液0.2 ml及腹腔注射0.9％NaCl溶液0.2 ml，LCL161组每只予以灌胃法注射LCL16130 mg／kg及腹腔注射0.9％NaCl溶液0.2 ml，多柔比星组每只予以灌胃法注射醋酸钠溶液0.2 ml及腹腔注射多柔比星20 mg／kg。灌胃法注射每周2次，腹腔注射每2日1次。2周后停止给药。分别于停药后第5、8、11、14、17、20天检测各组裸鼠种植瘤的体积。之后处死裸鼠，皮下剥离肿瘤，称取各组肿瘤质量。各组吸光度值、种植瘤体积及质量用xˉ±s表示，样本间均数比较采用重复测量因素的方差分析和单因素方差分析。结果（1）体外实验显示不同药物浓度组吸光值差异有统计学意义（ F＝928.69，P＜0.001）。3个时间点吸光度值之间差异有统计学意义（ F＝34.77，P＜0.001）。药物浓度与时间之间有交互作用（F＝98.50，P＜0.001）。（2）体内实验各组小鼠种植瘤体积，各组间比较差异有统计学意义（ F＝257.38， P＜0.001）。不同时间点小鼠种植瘤体积之间比较差异有统计学意义（ F＝1907.00，P＜0.001）。分组与时间之间存在交互作用（ F＝103.63，P＜0.001）。对照组、多柔比星组及LCL161组小鼠种植瘤的平均体质量分别为（1.83±0.23）、（0.85±0.06）、（0.70±0.10） g，差异有统计学意义（ F＝174.82，P＜0.001）。结论 LCL161能抑制MDA-MB-231细胞的增殖，对活体裸鼠体内MDA-MB-231种植瘤的生长具有抑制作用，有望成为治疗三阴性乳腺癌的新靶点药物。
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Smac类似物LCL161对肝癌细胞增殖及凋亡的影响
目的:探讨Smac类似物LCL161对肝癌HepG2,SMMC7721细胞增殖和凋亡的影响及其机制.方法:MTT法检测LCL161对肝癌细胞增殖的影响,克隆形成实验观察低浓度LCL161对肝癌细胞增殖的影响,PI染色流式细胞术检测细胞凋亡,JC-1染色检测线粒体膜电位的变化,Western印迹检测聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP],磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated protein kinaseB,p-Akt)、细胞凋亡抑制蛋白l(cellular inhibitor of apoptosis protein 1,clAPl)、x染色体连锁的凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,ⅪAP)的蛋白表达.结果:LCL161在1～16 μmol/L浓度范围内对肝癌HepG2,SMMC7721细胞具有显著的增殖抑制作用(P＜0.01),48 h的IC50值分别为4.3,4.9μmol/L.低浓度的LCL161能明显抑制肝癌细胞克隆的形成.LCL161可诱导肝癌细胞发生明显的细胞凋亡(P＜0.01),2,4,8 μtmol/L的LCL161作用于HepG2细胞48 h的凋亡率分别为(15.2±2.8)％,(28.7±3.0)％,(34.6±2.3)％,对照组的细胞凋亡率为(1.5±0.8)％;作用于SMMC7721细胞的凋亡率分别为(12.2±2.4)％,(22.4±2.7)％,(30.2±2.4)％,对照组的细胞凋亡率为(1.8±0.6)％.JC-1染色结果表明,LCL161作用后HepG2和SMMC7721细胞的线粒体膜电位降低.LCL161处理肝癌细胞后促进PARP的剪切,下调p-Akt的蛋白表达以及降解cIAP1.结论:LCL161对肝癌细胞HepG2,SMMC7721具有显著的增殖抑制及凋亡诱导作用,其机制可能与降低线粒体膜电位、下调p-Akt的蛋白表达以及降解clAP1相关.
