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细胞色素氧化酶2A6基因多态性与膀胱癌易感性的关系
目的 探讨细胞色素氧化酶2A6(CYP2A6)基因多态性与膀胱癌易感性的关系.方法 以病例对照研究方法,应用巢式聚合酶链反应(nPCR)分别检测186例膀胱癌患者和192例非肿瘤人群中CYP2A6代谢酶基因型(CYP2A6*4),对各基因型单独或联合吸烟行为进行统计学分析.结果检测378例标本,膀胱癌组186例,检测到CYP2A6野生型168例,杂合型缺失13例和纯合型缺失5例;对照组192例,野生型150例,杂合型缺失32例,纯合型缺失10例.膀胱癌组CYP2A6基因缺失型频率(9.68%)显著低于对照组(21.88%,P＜0.05,OR=0.383).联合吸烟行为后,吸烟人群膀胱癌发病风险显著高于不吸烟人群(P＜0.05,OR=2.322),吸烟人群中膀胱癌组CYP2A6缺失型频率(7.92%,8/101)显著低于对照组(28.00%,21/75,P＜0.05,OR=0.221),2组间差异有统计学意义.吸烟者中,携带CYP2A6缺失型的个体患膀胱癌的风险显著低于野生型个体(OR=0.221,95%CI为0.092～0.534).结论 CYP2A6基因多态性与膀胱癌易感性有关,该基因多态性与吸烟在膀胱癌的发生存在交互作用,CYP2A6基因缺失可减少吸烟者膀胱癌的发病风险.
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检测CYP2A6基因多态性的PCR技术的基因型方法
综述检测CYP2A6基因多态性的PCR技术的基因型方法.CYP2A6基因多态性存在于白种人、东方人及非洲裔美国人群中,包括CYP2A6*1至CYP2A6*12, 总共12个变异等位基因.本文列举了检测CYP2A6基因型的不同的DNA来源、引物和限制性内切酶.已开发PCR技术结合诊断性限制性内切酶分析(RFLP)如两步PCR和一步PCR-RFLP方法检测CYP2A6基因型.此外,尚有PCR-SSCP+RFLP及直接DNA测序方法.
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CYP2A6基因多态性对胃癌患者术后辅助替吉奥化疗方案临床疗效的影响
目的 探讨CYP2A6基因多态性和胃癌患者术后辅助含替吉奥(吉美嘧啶和奥替拉西钾组成的复方制剂)化疗方案临床疗效的相关性.方法 入组200例病理分期为Ⅱ～Ⅲ期的胃癌患者,给予标准替吉奥给药方案(40 mg/m2,每天两次,第1～28天,休息2周,每6周为一个周期,连用8个周期).对CYP2A6进行基因分型,野生型为CYP2A6*1,突变型为CYP2A6*4,*7,*9,*10.结果 200例患者的中位的随访时间是46.5个月.野生型的患者(W/W)(n＝49)3年的无复发生存(RFS)率为95.9％,突变杂合子患者(W/V)(n＝94)的为83.1％,突变纯合子患者(V/V)(n＝57)的为72.5％,3组对比差异均具有统计学意义(P＝0.032).不同基因型患者之间的3级以上血液学不良反应差异无统计学意义(10.2％与14.9％与10.5％,P＝0.628).结论 CYP2A6基因型和替吉奥化疗方案的长期疗效有关,其多态性位点的检测可为胃癌术后辅助化疗患者的化疗方案选择提供个体化的指导.
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CYP2A6基因多态性与晚期肿瘤患者S-1化疗获益关系的Meta分析
目的 运用系统回顾和Meta分析的方法评价CYP2A6基因多态性与S-1化疗获益的关系.方法 检索Pubmed、CNKI、CBM和万方中文数据库,按照纳入和排除标准筛选关于CYP2A6基因与S-1化疗获益相关的病例对照研究或队列研究,检索时限为数据库建库至2014年6月.使用RevMan 5.3和Stata 11.2进行统计分析.结果 共纳入7篇文献进入分析,文献质量评价结果显示纳入研究质量良好.一般资料结果显示,在东方人种中,CYP2A6*1/*1(W/W)频率平均为25.6％;CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在一种突变(w/v)频率平均为48.8％,CYP2A6* 4A,*7,*9,*10存在2种突变(v/v)频率平均为25.6％.Meta分析发现:①突变型V/V与野生型W/W及突变型W/V患者的S-1化疗敏感性差异有统计学意义,合并优势比(OR)为0.27 (95％CI:0.14 ～0.51);②野生型W/W与突变型W/V及V/V生存HR差异有统计学意义,合并HR值为1.71(95％ CI:0.99～2.94).结论 CYP2A6* 4A,*7,*9,*10与晚期肿瘤患者S-1化疗获益存在一定关联性.但因为纳入研究的数量有限,需要有大样本、多变量的分析研究来进一步证实和完善本研究结果.
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CYP2C9、CYP2A6基因多态性对丙戊酸钠血药浓度的影响
目的:研究CYP2C9、CYP2A6基因多态性对癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度的影响.方法:收集单用丙戊酸钠治疗的癫痫患儿,应用荧光偏振免疫法测定丙戊酸钠血药浓度;分别采用直接测序法、巢式PCR法检测CYP2C9、CYP2A6的基因型;应用单因素方差分析研究基因多态性对丙戊酸钠血药浓度的影响.结果:83例癫痫患儿根据CYP2C9、CYP2A6基因型分为3组:强代谢组(CYP2C9*1*1合并CYP2A6*1*1)、中代谢组(CYP2C9* 1*3合并CYP2A6*1*1或CYP2C9*1*1合并CYP2A6* 1*4)和弱代谢组(CYP2C9* 1*3合并CYP2A6* 1*4或CYP2A6*4*4),3组分布频率分别为73.5％、24.1％和2.4％.中代谢组的标准化血药浓度显著高于高代谢组(R0.05),低代谢组的标准化血药浓度均数比其他两组高,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论:CYP2C9、CYP2A6的基因多态性能影响丙戊酸钠血药浓度,可通过检测基因型选择合适的丙戊酸钠初始剂量.
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CYP2A6?4基因多态性对右美托咪定药动学的影响
目的:在CYP2 A6?4突变频率高的中国人中测定CYP2 A6?4等位基因对右美托咪定药代动力学的影响,为临床提供参考.方法:31名手术患者通过静脉泵接受0.5μg/kg右美托咪定后,抽取多个时间点的血样,测定血药浓度以及CYP2 A6?4的多态性,并进行统计分析.结果:9名患者为?1/?4或?4/?4,22名患者为?1/?1.主要药代动力学参数如下,曲线下面积(AUC)为(1396.19±332.47)h·ng·L-1,峰值血药浓度(Cmax)为(495.50±104.90)ng/L,分布容积(V)为(0.68±0.20)L/kg,清除率(CL)为(0.38±0.11)L·h-1·kg-1,分布半衰期(t1/2α)为(0.05±0.01)h,消除半衰期(t1/2β)为(2.53±0.04)h.在CYP2 A6?1/?1,?1/?4和?4/?4患者中未发现显著的药代动力学差异.结论:中国患者使用右美托咪定后,t1/2β与公布的一致,但t1/2α,V和CL较低.在制定右美托咪定的精准治疗方案时,可不予考虑CYP2 A6?4突变.
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CYP2A6酶活性调节机制的研究进展
CYP2A6是一个在药理和毒理学上均占有重要地位的代谢酶,香豆素和尼古丁主要由它介导转换,并与吸烟疾病密切相关;而核不均一核糖核蛋白A1(hnRNP A1)是一个在转录后水平上发挥重要调节作用的蛋白,对于某些特异基因,转录后调节影响占有重要的地位.CYP2A6酶活性与hnRNP A1关系的研究是近几年来受到学者关注的,该文试图阐述转录后水平上hnRNP A1对CYP2A6活性的调节影响,更好地掌握CYP2A6活性变化规律,对于指导临床用药及烟瘾戒断治疗有重要的意义.
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CYP2A6基因多态性的一步PCR-RFLP分析法
目的:建立CYP2A6基因多态性的一步PCR-RFLP分析法.方法:取外周静脉血100 μl,用Rose法提取基因组DNA,用特异性引物CYP2A6F03:5'-CTG ATC GAC TAG GCG TGG TA-3',CYP2A6R06:5'-CGT CCT GGG TGT TTT CCT TC-3'进行一步PCR扩增,用限制性内切酶DdeⅠ,XcmⅠ对PCR产物进行酶切,3%琼脂糖凝胶电泳.结果:扩增的PCR产物大小为214bp,部分血样标本未获得PCR扩增产物,判为CYP2A6缺失基因型(CYP2A6 del/CYP2A6del).DdeⅠ酶切后,凝胶电泳可得到部分酶切(CYP2A6wt/CYP2A6v2基因型),未被酶切(CYP2A6wt/CYP2A6wt基因型)两种类型DNA片段;XcmⅠ酶切后,凝胶电泳可得到部分酶切(CYP2A6wt/CYP2A6v1基因型),未被酶切(CYP2A6wt/CYP2A6wt基因型)两种类型DNA片段.其中,部分血样标本同时被DdeⅠ和XcmⅠ部分酶切(CYP2A6v2/CYP2A6v1基因型).应用此方法检测,发现中国人群胃癌患者存在CYP2A6等位基因多态性.经双盲重复检测,上述结果一致.结论:采用一步PCR-RFLP技术可以建立简单、稳定、特异的CYP2A6基因多态性分析法.
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用NONMEM法建立癫痫患者丙戊酸群体药代动力学模型
目的 建立丙戊酸(VPA)在癫痫患者中的群体药代动力学(PPK)模型,考察固定效应因素对VPA清除率(CL/F)的影响.方法 回顾性收集贵州省人民医院111名癫痫患者VPA稳态血药浓度数据及相应的人口学、合并用药及CYP2A6基因型等资料,随机将患者分成建模组(74名)及验证组(37名),使用建模组数据通过非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立VPA的PPK模型.使用验证组数据来验证模型的准确度和精密度,比较基础模型和终模型的平均预测误差(MPE)、平均绝对误差(MAE)、平均根方差(RMSE).结果 建立的终模型包含了日用药剂量(DDO)及CYP2A6基因型,模型方程为:CL/F=0.363·DD00.525·1.29GENECYP2A6.终模型有更好的精密度及准确度,基础模型MPE、MAE、RMSE值为- 10.63、14.40、22.55,终模型相应值为-6.11、9.06、14.17.结论 本研究初步建立癫痫患者VPA的PPK模型,VPA清除率随日给药剂量的增大而增大,CYP2A6野生型(CYP2A6*1/*1)组患者较CYP2A6突变型(CYP2A6* 1/*4、CYP2A6* 4/*4)组患者有更高的VPA清除率.
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大黄苷元对大鼠药物代谢酶 CYP2A6、CYP3A4活性的影响
研究大黄苷元对大鼠体内药物代谢酶 CYP2A6、CYP3A4活性的影响，以预测大黄与临床常用药物的相互作用．大鼠分组，分别灌胃不同质量浓度大黄苷元、质量分数0.5％羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、苯巴比妥钠（PB）、地塞米松（DEX）、β-奈黄酮（β-NF）和酮康唑（KET），取各给药组给药后24 h 的肝微粒体（RLM）与 CYP2A6、CYP3A4的探针底物香豆素、睾酮进行体外温孵，通过高效液相色谱法分别测定各底物的代谢产物7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的生成量，考察大黄苷元对 CYP2A6、CYP3A4活性的影响．大黄苷元高、中、低剂量给药组代谢产物7-羟基香豆素的生成量高于空白给药组和 KET 给药组，均有统计学意义（P ＜0.05）、（P ＜0.01），大黄苷元高剂量给药组代谢产物6β-羟基睾酮的生成量高于空白给药组和 KET 给药组，均有统计学意义（P ＜0.05）、（P ＜0.01）．随着大黄苷元给药剂量的增加，7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的生成量均随之增加．大黄苷元对 CYP2A6、CYP3A4均有诱导作用，并且随着大黄苷元剂量的增加，其对 CYP2A6、CYP3A4诱导作用均增强．
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定点突变法确定人体CYP2A6和CYP2A13香豆素代谢的关键氨基酸
[目的]通过比较人体主要尼古丁代谢酶CYP2A6和CYP2A13野生型及突变体酶蛋白对香豆素7-羥化反应的催化动力学特征,确定影响两者催化活性差异的关键氨基酸残基,提供建立评估人群尼古丁代谢酶基因多态性与吸烟行为及癌症易感性生物标记的依据.[方法]运用定点突变和Sf9昆虫杆状病毒蛋白表达体系产生CYP2A6和CYP2A13在300,301以及369位点氨基酸互换的突变体蛋白质,测定系列香豆素浓度下的各个酶蛋白对香豆素7-羥化的催化反应活性,获得动力学参数并与野生型酶蛋白进行比较分析.[结果]与野生型CYP2A6相比较,其Ⅱe300→Phe突变体催化效率(Kcat=Vmax/Km显著下降而Gly301-Ala突变体催化效率显著上升(1.64和8.02相对于野生型3.56,P＜0.01).与之相对应,CYP2A13的Phe300→Ⅱe突变体催化效率则明显上升而Ala301→Gly突变体催化效率显著下降(1.03和0.06相对于野生型的0.27,P＜0.05).这些酶催化特性的改变,主要是由于Vmax的改变所致.369位的氨基酸残基,无论是Ser还是Gly对CYP2A6或CYP2A13的香豆素7-羥化反应催化活性均无明显的影响.[结论]300和301位的氨基酸是影响CYP2A6及CYP2A13对香豆素7-羥化反应催化活性的关键残基,而369位氨基酸不影响此活性.
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CYP2A6基因多态性与食管癌易感性的关系
目的:研究CYP2A6基因 rs8192720多态性与新疆汉族食管癌易感性的关系.方法:采用病例-对照研究方法,以聚合酶链式反应-连接酶检测反应(polymerase chain reaction-ligase detection reaction,PCR-LDR)技术,分析107例食管癌患者(病例组)和204例非食管癌患者(对照组)CYP2A6基因rs8192720A/G位点基因型的分布,并比较不同基因型与食管癌易感性的关系.结果:GG、GA、AA基因型在病例组中的分布频率分别为66.35%、32.69%和0.96%,在对照组中为69.59%、27.84%和2.58%,两组间基因型频率分布差异无统计学意义(χ2=1.45,P=0.48);GG和GA+AA基因型在病例组和对照组中分布差异也无统计学意义(χ2=0.33,P=0.57).结论:CYP2A6基因rs8192720A/G位点多态性与新疆地区汉族人食管癌易感性无相关性.
