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γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号对支气管哮喘模型小鼠气道炎症的影响
目的 研究γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号对支气管哮喘(简称哮喘)模型小鼠气道炎症反应的影响,为哮喘治疗寻找新的药物提供理论基础.方法 制作小鼠哮喘模型,在小鼠激发阶段尾静脉注射γ-促分泌酶抑制荆MWl67,采用RT-PCR方法检测小鼠肺T细胞IL-4 mRNA及IFN-γmRNA的表达,ELISA方法检测外周血清及BALF上清中IL-4及IFN-γ水平.结果 MW167注射组较哮喘组病理学改变减轻,而肝及肾无明显形态学改变,MW167阻断Notch信号后,MWl67注射组小鼠肺T细胞IL-4 mRNA的表达较哮喘组减弱,而IFN-γmRNA的表达增强(IL-4:0.119±0.045比0.414±0.214,P<0.01;IFN-γ:0.459±0.205比0.170±0.050,P<0.01);MW167注射组外周血清及BALF中IL-4的表达较哮喘组减弱[血清:(19.601±0.870)ng/L比(26.046±2.211)ng/L,P<0.05 ;BALF:(75.077±14.438)ng/L比(113.478±8.628)ng/L,P<0.01)];外周血清中及BALF中IFN-γ的表达较对照组增强[血清:(10.644±3.338)ng/L比(5.119±2.230)ng/L,P<0.01],BALF:(26.131±3.608)ng/L比(21.299±2.830)ng/L,P<0.01].结论 静脉注射γ-促分泌酶抑制剂抑制了哮喘模型小鼠气道炎症,对哮喘有潜在的治疗价值.
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γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号对支气管哮喘模型小鼠气道炎症的影响
目的 研究γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号对支气管哮喘(简称哮喘)模型小鼠气道炎症反应的影响,为哮喘治疗寻找新的药物提供理论基础.方法 制作小鼠哮喘模型,在小鼠激发阶段尾静脉注射γ-促分泌酶抑制剂MW167,采用RT-PCR方法检测小鼠肺T细胞IL-4 mRNA及IFN-γmRNA的表达,ELISA方法检测外周血清及BALF上清中IL-4及IFN-γ水平.结果 MW167注射组较哮喘组病理学改变减轻,而肝及肾无明显形态学改变,MW167阻断Notch信号后,MW167注射组小鼠肺T细胞IL-4 mRNA的表达较哮喘组减弱,而IFN-γ mRNA的表达增强(IL-4:0.119±0.045比0.414±0.214,P＜0.01; IFN-γ:0.459±0.205比0.170±0.050,P＜0.01)；MW167注射组外周血清及BALF中IL-4的表达较哮喘组减弱[血清:(19.601±0.870) ng/L比(26.046±2.211) ng/L,P＜0.05；BALF:(75.077±14.438) ng/L比(113.478±8.628) ng/L,P＜0.01)]；外周血清中及BALF中IFN-γ的表达较对照组增强[血清:(10.644±3.338) ng/L比(5.119±2.230) ng/L,P＜0.01]; BALF:(26.131±3.608) ng/L比(21.299±2.830) ng/L,P＜0.01].结论 静脉注射γ-促分泌酶抑制剂抑制了哮喘模型小鼠气道炎症,对哮喘有潜在的治疗价值.
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γ-促分泌酶抑制剂对哮喘小鼠肺组织IL-4表达的影响
目的 探讨γ-促分泌酶抑制剂对哮喘模型小鼠肺组织白介素-4表达的影响.方法 选取30只BALB/c小鼠,随机分为对照组、哮喘组和γ-促分泌酶抑制剂阻断组.免疫组织化学方法和ELISA方法检测各组小鼠肺组织内IL-4的表达.结果 哮喘组小鼠肺组织IL-4的表达水平显著高于正常对照组(P＜0.01),但是在应用γ-促分泌酶抑制剂处理后,哮喘组小鼠肺组织IL-4的表达水平显著下调(P＜0.01).结论 静脉注射γ-促分泌酶抑制剂能降低哮喘小鼠肺组织IL-4的表达.
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γ-促分泌酶抑制剂对哮喘小鼠肺组织COX-2与NF-κB表达的影响
目的 探讨γ-促分泌酶抑制剂对哮喘模型小鼠肺组织环氧合酶-2 (COX-2)与核转录因子-κB(NF-κB)表达的影响.方法 30只BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组和γ-促分泌酶抑制剂阻断组.用卵蛋白(OVA)致敏和激发,建立哮喘小鼠模型.免疫组织化学方法和ELISA方法检测各组小鼠肺组织COX-2与NF-κ B的表达.结果 哮喘组小鼠肺组织COX-2与NF-κB的表达水平显著高于正常对照组(P＜0.01),但是在应用γ-促分泌酶制剂处理后,哮喘组小鼠肺组织COX-2与NF-κ B的表达水平显著下调(P＜0.01).结论 静脉注射γ-促分泌酶抑制剂能降低哮喘小鼠肺组织COX-2与NF-κB的表达.
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γ-促分泌酶抑制剂对毛细支气管炎模型大鼠体内 Th17细胞分化的影响
目的：：研究γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号对毛细支气管炎(简称毛支)模型大鼠Th17细胞发育和分化的影响,为毛支治疗寻找新的药物提供理论基础。方法：按随机对照原则将SD大鼠分为正常组、毛支组和γ-促分泌酶抑制剂组,滴鼻法成功建立毛支模型,而后尾静脉注射γ-促分泌酶抑制剂MW167,通过HE染色观察肺组织病理改变,ELISA检测血浆中白介素17(IL-17)的水平,实时荧光定量PCR检测肺组织和外周血单个核细胞中RORγt mRNA的表达,Western blot检测肺组织中Notch信号、RORγt的蛋白表达。结果：与毛支组相比,MW167组肺组织病理学改变减轻；血浆IL-17水平也较毛支组降低；肺组织及外周血单个核细胞RORγt mRNA在MW167注射组表达均减弱；MW167组肺组织Notch信号和RORγt蛋白的表达也显著降低。结论：静脉注射γ-促分泌酶抑制剂能够通过阻断Notch信号通路抑制Th17细胞的分化,缓解毛支模型大鼠的气道炎症,对毛支有潜在的治疗价值。
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γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号通路对毛细支气管炎模型大鼠气道炎症的影响
为研究γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号对毛细支气管炎(简称毛支)模型大鼠气道炎症反应的影响,建立毛支大鼠模型并且尾静脉注射γ-促分泌酶抑制剂(MW167).采用HE染色法观察肺组织病理改变,ELISA方法检测血浆中IL-4、INF-γ的水平,real-time PCR检测肺组织和外周血单个核细胞中IL-4 mRNA、IFN-γ mRNA的表达,Western blotting检测肺组织中NICD、GATA-3、T-bet的蛋白表达.结果显示,MW167注射组较RSV毛支组病理学改变有所减轻;MW167注射组血浆中IL-4水平较RSV组降低,IFN-γ水平增高;肺组织及外周m单个核细胞IL-4 mRNA在MW167注射组表达减弱,IFN-γ mRNA表达增强;Notch信号和GATA-3表达降低,T-bet表达增强.以上结果提示静脉注射γ-促分泌酶抑制剂能够抑制毛支模型大鼠的气道炎症,可能对毛支有潜在的治疗价值.
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γ-促分泌酶抑制剂对Notch1蛋白表达阳性的原代非小细胞肺癌细胞生长的抑制作用及其机制
目的 探讨γ-促分泌酶抑制剂MW167Ⅱ对Notch1蛋白表达阳性的原代非小细胞肺癌细胞生长的抑制作用及其机制.方法 收集11例非小细胞肺癌患者的癌组织标本,应用胶原酶消化法获取细胞后进行细胞培养,采用染色、免疫组化法鉴定为Notch1蛋白表达阳性非小细胞肺癌细胞.将细胞分为对照组、实验1组、实验2组、实验3组,分别加入生理盐水、0.25μmol/L MW167Ⅱ、0.50μmol/L MW167Ⅱ、0.75μmol/L MW167Ⅱ,观察各组细胞周期分布情况、细胞存活率及Notch1 mRNA表达情况.结果 与对照组比较,各实验组的G0/G1期细胞比例增高、细胞存活率及Notch1 mRNA表达量均降低(均P<0.05).G0/G1期的细胞比例与MW167Ⅱ的浓度呈正相关(P<0.05).培养24 h及48 h后,实验1组、实验2组、实验3组的细胞存活率及Notch1 mRNA表达量依次降低(均P<0.05),且各实验组细胞培养48 h后的细胞存活率均低于培养24 h后(均P<0.05).结论 γ-促分泌酶抑制剂可抑制Notch1蛋白表达阳性的非小细胞肺癌细胞的增殖分化,且呈浓度和时间双重依赖性,这可能与其抑制γ-促分泌酶的活性阻断Notch信号通路有关.
