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抗肿瘤寡肽类药物研究进展
目前肿瘤已成为仅次于心脑血管疾病的第二大杀手,各种抗肿瘤药物的研究和开发也因此成为医药生物研发领域的热点.抗肿瘤肽类药物因具有分子质量小、多存在内源性靶点、极易穿透肿瘤细胞、提高免疫应答、抑制肿瘤血管形成、抑制肿瘤生长和转移等特点,已成为肿瘤治疗研究的一个新热点.一般将10个以下氨基酸缩合而成的肽类称为寡肽,10个以上氨基酸缩合而成的肽类称为多肽.国外研究人员已筛选出数十种抗肿瘤寡肽类物质,并经实验证明可以有效抑制肿瘤生长或预防肿瘤的发生,中国也正致力于研发新的抗肿瘤寡肽类药物,其中包括酪丝亮肽(tyroserleutide,YSL)和酪丝缬肽(tyroservaltide,YSV)等.本文主要从近年来寡肽类药物的抗肿瘤作用机制以及抗肿瘤寡肽类药物酪丝亮肽和酪丝缬肽的新研究进展展开论述.
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酪丝缬肽对人肝癌细胞SMMC-7721血管生成相关基因表达谱的影响
目的:观察小分子三肽化合物酪丝缬hk(tyroscryatide,YSV)对人肝癌细胞系SMMC-7721的抑制作用,并分析YSV对肿瘤细胞血管生成相关基因表达的影响.方法:建立人肝癌细胞SMMC-7721的体外培养体系,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测YSV对体外培养的SMMC-7721的增殖抑制作用,应用功能分类基因芯片分析人肝癌细胞SMMC-7721经药物作用后血管生成相关基因表达的差异变化,同时应用RT-PCR方法验证相关基因的表达.结果:YSV能显著抑制人肝癌SMMC-7721的生长,10mg/L YSV作用72h对SMMC-7721的增殖抑制率为42.34%,与对照组比较有统计学意义(P＜0.05).在113个血管生成相关基因中,YSV组相比对照组,基因下调0.667倍以上的有7个.RT-PCR在基因水平上证实YSV能显著抑制血管内皮生长因子(VEGF)和白介素8(IL-8)的表达.结论:YSV在体外能够显著抑制人肝癌细胞SMMC-7721的生长,并能在基因水平上下调肿瘤细胞血管生成相关因子的表达.
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酪丝缬肽诱导高转移性肝癌细胞HCCLM3凋亡及机制研究
目的:观察酪丝缬肽(tyroservatide, YSV)诱导高转移性人肝癌细胞HCCLM3的凋亡,分析YSV对肿瘤细胞凋亡相关基因Bax与Bcl-2的影响.方法:建立人肝癌细胞HCCLM3的体外培养体系,用四甲基偶氮唑蓝比色法检测YSV对体外培养的HCCLM3的增殖抑制作用,流式细胞仪检测对照组与YSV剂量组的凋亡率,实时定量PCR法检测YSV对肝癌细胞中Bax与Bcl-2 mRNA 表达,Western blotting 检测YSV对Bax与Bcl-2蛋白表达的影响.结果:YSV可显著地抑制肝癌细胞HCCLM3的生长,当药物剂量10 mg·L-1,作用72 h时,抑制率为41.34%(P<0.05).YSV不同浓度组随着药物作用时间的延长肝癌细胞凋亡率呈升高趋势.实时定量PCR结果显示YSV能上调促凋亡基因Bax mRNA的表达,同时下调凋亡抑制基因Bcl-2 mRNA的表达.Western blotting在蛋白水平上进一步证实了实时定量PCR的结果.结论:YSV可在基因及蛋白水平上调促凋亡基因Bax的表达,同时下调凋亡抑制基因Bcl-2的表达,进而实现其诱导肝癌细胞HCCLM3的凋亡.
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新型抗癌药酪丝亮肽和酪丝缬肽的研究进展
酪丝亮肽和酪丝缬肽是新型小分子多肽类抗癌制剂.研究表明,酪丝亮肽具有显著抗肝癌作用,酪丝缬肽具有显著抑制非小细胞肺癌等多种肿瘤作用.酪丝亮肽Ⅱ期临床试验已进展至中期,酪丝缬肽即将进入Ⅱ期临床研究,初步临床试验结果已提示了2药的抗癌疗效.本文综述了2药的抗癌药效学作用、机制及其相关临床研究进展.
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酪丝缬肽在Beagle犬体内药动学初步研究
初步研究酪丝缬肽单次静注给药后在Beagle犬的体内过程.建立了酪丝缬肽在Beagle犬全血中浓度测定的RP-HPLC-UV方法.绘制酪丝缬肽单次给药后在Beagle犬体内全血药物浓度-时间曲线,并求得药动学参数.本检测方法灵敏度不高,低定量限为0.20 μg/ml.酪丝缬肽静注给药后在Beagle犬体内药动学符合单房室模型,低、中、高3个剂量(60,600,6 000 μg/kg)的T1/2分别为(8.88±1.45),(9.00±1.70),(11.12±2.83)s,无显著性差异,C10s和AUC与剂量成良好的线性关系.本实验初步表明:酪丝缬肽静注给药在Beagle犬体内的动力学行为是线性的.酪丝缬肽在Beagle犬体内快速消除,半衰期小于20 s.
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酪丝缬肽对人肝癌裸鼠移植瘤的抗血管生成作用及其机制
目的 探讨三肽化合物酪丝缬肽(YSV)对人肝癌细胞SMMC-7721裸鼠移植瘤的抑制作用及其抗血管生成机制.方法 建立人肝癌SMMC-7721裸鼠移植瘤模型,免疫组织化学法观察YSV对肿瘤组织中微血管密度(MVD)的影响;应用血管生成相关基因芯片分析YSV对肿瘤组织血管生成相关基因的影响;应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)验证相关基因的表达情况,后酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血清中目的因子的含量.结果 YSV能显著抑制人肝癌SMMC-7721裸鼠移植瘤的生长,当给药剂量为320μg/kg·d~(-1)时效果为显著,抑瘤率为60.66%.免疫组织化学法证实YSV能够降低肿瘤组织中微血管密度,YSV作用组MVD平均值36.0±11.6,对照组平均值为114.5±26.5.与生理盐水组比较,在113个候选基因中有18个基因下调2倍以上,其中血管内皮生长因子(VEGF)与白细胞介素(IL)-8基因下调显著;RT-PCR法证实YSV能够抑制肿瘤组织中VEGF与IL-8在mRNA水平上的表达;ELISA亦证明YSV作用组血浆中因子VEGF及IL-8浓度降低.结论 YSV能显著抑制人肝癌SMMC-7721裸鼠移植瘤生长,通过抑制肿瘤组织中促血管生成因子的表达来发挥抗肿瘤活性.
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三肽化合物酪丝缬肽对小鼠黑色素瘤细胞B16-F10侵袭和转移的抑制作用
背景与目的:三肽化合物酪丝缬肽(tyroservaltide,YSV)对实验性肝癌具有明显抑制作用,本研究观察YSV对小鼠黑色素瘤细胞B16-F10侵袭和转移的抑制作用.方法:MTT法检测YSV对B16-F10的细胞毒作用;利用基质胶Matrigel研究YSV对细胞粘附能力的影响;用Transwell小室侵袭模型研究YSV对肿瘤细胞侵袭能力的改变;经C57/BL6小鼠尾静脉注射B16-F10细胞,建立人工肺转移模型,观察YSV对B16-F10肺转移的影响;免疫组化方法观察YSV对细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在肺组织中表达水平的影响.结果:100μg/ml YSV作用48 h对B16-F10细胞的增殖抑制率为24.36%;作用24 h对B16-F10细胞在Matrigel胶上的粘附抑制率为36.51%;10μg/ml YSV作用48 h对B16-F10细胞的侵袭抑制率为36.53%;640μg·(kg·d)-1YSV抑制B16-F10的肺转移,抑制率为62.21%;YSV组ICAM-1的组织量明显少于生理盐水组.结论:YSV具有抑制B16-F10生长和侵袭转移的作用.
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高效液相色谱法测定酪丝缬肽及其制剂的含量及有关物质
目的:建立高效液相色谱法测定酪丝缬肽及其制剂注射用酪丝缬肽的含量及有关物质.方法:采用反相高效液相色谱法,固定相为十八烷基硅烷键合硅胶,流动相为0.1 mol·L-1磷酸二氢钠溶液-乙腈系统,梯度洗脱,流速1.0 mL·min-1,检测波长220 nm.结果:进样量在9.972～4986 ng范围内,与峰面积呈良好的线性关系(r=1.000),低检测限为0.8 ng.制剂平均回收率(n=3)分别为100.0%,99.9%,100.1%;RSD分别为0.26%,0.06%,0.31%.结论:方法专属性好,准确、灵敏,用于酪丝缬肽及制剂的含量及有关物质测定结果可靠.
