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TKI治疗时代成人Ph+急性淋巴细胞白血病p190和p210两种不同转录本的临床特征及预后等差异分析
目的:分析酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)治疗时代Ph+急性淋巴细胞白血病(Ph+acute lymphocytic leukemia,Ph+ ALL)两种转录本p190和p210的临床特征及预后等差异,为该类疾病的临床预后分层和个体化治疗提供依据方法:回顾性分析2005年1月至2014年12月在我院诊断为Ph+ ALL且使用常规化疗加TKI治疗伴或不伴造血干细胞移植(HSCT)的65例患者临床资料,对比研究p190(n =41)和p210(n =24)两种不同转录本的临床特征及预后差异.结果:在临床特征上,p190组血小板数低于p210组,虽未达到显著性统计学差异,但却具有较为明显的差异趋势(46.3 × 109/L vs 65×109/L) (P =0.084);另外可见p190组初治骨髓样本中幼稚细胞比例较p210组有增高趋势(88.4％ vs 76.8％)(P=0.096);其他临床特征如性别,年龄,白细胞,血红蛋白,外周血幼稚细胞比例,BCR-ABL/ABL表达水平等,在两组间未见明显差异.在治疗反应上,p190组和p210组在诱导治疗后完全缓解(complete remission,CR)率分别为80％(32/40)和87％ (20/23),无明显差异(P=0.732);诱导至第1次完全缓解(the first complete remission,CR1)所需时间也无明显差异(28 vs 29 d)(P=0.922),两组完全缓解后复发率分别为61％(20/33)和43％(9/21),虽未见明显统计学差异(P =0.202),但p190组的复发时间早于p210组,无论是从确诊时间起(212 vs 274 d)(P=0.077)还是从CR1时间起(146 vs 242 d)(P=0.084).在预后方面,p190组较p210组有较差的5年总生存(P=0.016)和无事件生存(P=0.085).结论:p190组较p210组具有血小板数偏低,初治骨髓血幼稚细胞数偏高的特点;CR率、CR1所需时间无明显差别,但p190组较易复发且复发时间较早,且5年总生存及无事件生存差于p210组,提示p190阳性患者在CR1后需尽快采取造血干细胞移植等强化治疗,以减少早期复发,进而改善Ph+ ALL病人的整体预后.
关键词： Ph+急性淋巴细胞白血病 酪氨酸激酶抑制剂 BCR-ABL p190 p210 -
单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗Ph+急性淋巴细胞白血病的临床疗效
本研究旨在探讨亲缘间单倍体相合异基因造血干细胞移植(hi-HSCT)治疗ph+急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)的可行性.对我院自2008年3月至2013年8月间接受亲缘hi-HSCT的22例Ph+ ALL患者进行了临床疗效分析.22例患者移植前状态为:15例CR1,3例CR2,1例CR3,3例复发状态.获取亲缘单倍体供者骨髓+外周血干细胞移植.预处理药物采用阿糖胞苷(Ara-C)、白消安(Bu)、环磷酰胺(CTX)及全身照射等.联合使用环孢素A (CsA)+短程甲氨蝶呤(MTX)+吗替麦考酚酯(MMF)+抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)等预防移植物抗宿主病(GVHD).结果显示:22例患者均获得造血重建,ANC≥0.5×109/L及Plt ≥20×109/L的平均时间分别为13 d及23 d;患者随访时间中位数为13个月,随访期间10例发生不同程度的aGVHD,8例发生cGVHD;因感染死亡2例,GVHD死亡3例,复发死亡3例,其余14例患者仍无病存活,2年无病存活(DFS)率为57％.结论:亲缘间hi-HSCT是治疗Ph+ ALL的有效方法,可使部分患者延长无病生存乃至治愈.
关键词： 白血病 Ph+急性淋巴细胞白血病 单倍体相合造血干细胞移植 -
异基因造血干细胞移植联合伊马替尼治疗Ph+急性淋巴细胞白血病
为了探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)联合伊马替尼治疗Ph+急性淋巴细胞白血病(Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia,Ph+ALL)的疗效.对我院2007-2008年Ph+ALL患者3例所进行的allo-HSCT联合伊马替尼治疗效果进行了小结.3例Ph+ALL中1例接受同胞全相合移植,另2例为单倍体相合移植,移植前均处于完全缓解状态.3例患者在移植前后不同时间接受不同疗程的伊马替尼治疗,同时应用RT-PCR方法监测bcr/abl融合基因转录水平.随访日期至2009年10月21日.结果表明:3例患者均成功植入,未出现严重移植相关并发症;移植后bcr/abl融合基因处于低转录水平并逐渐转阴.结论:异基因造血干细胞移植联合伊马替尼是Ph+ALL有效的治疗方法.
关键词： 造血干细胞移植 伊马替尼 Ph+急性淋巴细胞白血病 费城染色体 -
PP242对Ph+急性淋巴细胞白血病细胞增殖的抑制作用及对AKT1-Ser473磷酸化的影响
目的 观察ATP竞争性哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2(mTORC2)抑制剂PP242对体外培养的Ph染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞增殖和AKT1473位丝氨酸磷酸化的影响.方法 对Ph+ ALL细胞株SUP-B15进行培养及传代,Cell Counting Kit-8比色法检测PP242(100 nM,250 nM,500 nM,750 nM,1 000 nM)处理细胞株SUP-B15后12 h、24 h、48 h细胞生长情况；应用免疫印迹法及实时定量RT-PCR检测使用PP242(100 nM,250nM,500 nM)培养细胞48 h后AKT1及磷酸化水平情况.结果 100 nM、250 nM、500 nM、750 nM、1 000 nM PP242对Ph+ ALL细胞株SUP-B15作用12 h、24h及48 h后,其抑制率:12 h组:10.17％,13.25％,20.13％,22.54％,27.61％；24h组:11.33％,20.54％,36.18％,41.66％,47.27％;48 h组:23.13％,39.24％,55.72％,61.88％,66.93％,与对照组相比差异均有统计学意义(P ＜0.05)；100 nM、250 nM、500 nM PP242处理SUP-B15细胞48 h后,免疫印迹法检测结果显示AKT1蛋白的表达水平无明显变化,而473位丝氨酸(Ser473)磷酸化水平逐渐降低；实时定量RT-PCR检测结果显示,AKT1的mRNA表达无明显变化,绝对定量mRNA结果分别为:0.673±0.124,0.751±0.133,0.689±0.154,与正常对照组(0.679±0.167)相比差异无统计学意义(P＞0.05).结论 ATP竞争性mTORC2抑制剂PP242对体外培养的Ph+ ALL细胞株SUP-B15细胞的增殖存在抑制作用,其作用强度呈浓度和时间依赖性；SUP-B15细胞中存在AKT1的表达；PP242在抑制Ph+ ALL细胞株SUP-B15细胞的增殖过程中可下调AKT1 Ser473磷酸化水平.
关键词： Ph+急性淋巴细胞白血病 mTORC2 PP242 AKT1 -
慢性髓细胞白血病和Ph+急性淋巴细胞白血病口服治疗药Ponatinib
Ponatinib(又名AP-24534)是由ARIAD制药公司开发用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)和Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)的口服药物,为一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂,其主要靶点是CML和Ph+ ALL特有的标志性异常酪氨酸激酶BCR-ABL.CML的病理特征是,由于异常基因表达而产生BCR-ABL蛋白,导致骨髓过度和无节制地产生大量白细胞并积聚于血液中(CML的慢性期),随后快速发展进入侵袭期(CML的加速期或急变期).
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TKI时代异基因造血干细胞移植在成人Ph+ALL治疗中的地位
费城染色体阳性的急性淋巴性白血病(Ph+ALL)是成人ALL的常见类型.众所周知,在酪氨酸酶抑制剂(TKI)出现之前,传统化疗包括强烈化疗治疗Ph+ ALL效果差.异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)能显著提高治愈率,成为Ph+ ALL第一次完全缓解(CR1)后的标准一线治疗.近15年来,随着TKI在Ph+ ALL中的广泛应用,TKI联合化疗明显改善了完全缓解(CR)率、CR深度和持续时间.Allo-HSCT是否仍为Ph+ ALL患者CR1后的标准一线治疗出现了争议,尤其在儿童患者[1-4].本文拟对TKI时代allo-HSCT在成人Ph+ ALL治疗中的地位进行评述.
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异基因造血干细胞移植治疗成人Ph+急性淋巴细胞白血病:TKI动摇了移植的地位吗?
成人费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)占成人ALL总发病人数的25％～33％,在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)进入临床应用之前,其预后极差.虽然经过化疗可以有60％～90％的患者达到完全缓解(CR),但是缓解时间短暂,单靠化疗维持治疗少有长期存活者[1].几乎全部长期存活者均来自第一次CR(CR1)期间接受异基因造血干细胞移植(Allo-HCT)的患者.因此,在TKI进入临床应用之前,Ph+ ALL-旦获得CR1,Allo-HCT是全部具备移植条件者的首选、佳治疗方式.
关键词： Ph+急性淋巴细胞白血病 酪氨酸激酶抑制剂 移植 -
鬼臼苦素抗Ph+急性淋巴细胞白血病细胞Sup-B15的作用及其机制
目的 探讨鬼臼苦素(picropodophyllin,PPP)对Ph+急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)细胞Sup-B15的作用及其分子调控机制,为将PPP开发成为治疗Ph+ ALL药物提供理论依据.方法 MTS法检测PPP和格列卫(IM)对Sup-B15细胞增殖的影响;流式细胞术检测PPP和IM对Sup-B15细胞周期的影响;Western blot检测PPP对细胞增殖和周期相关蛋白表达,以及对IGF1R蛋白磷酸化和表达的影响.结果 PPP和IM均呈时间和剂量依赖性关系抑制Sup-B15细胞的增殖,且相同剂量下PPP对细胞增殖的抑制作用均强于IM;PPP处理细胞12 h和24 h后G2/M期细胞比例显著升高,而S期细胞比例则相应减少;PPP能够上调p53和cyclinB1蛋白的表达以及抑制p21和c-myc蛋白的表达,但对IGF1R总蛋白表达水平和磷酸化水平均无明显影响.结论 PPP能有效抑制Sup-B15细胞增殖和诱导细胞发生G2/M期阻滞,其机制与上调p53和cyclin B1蛋白表达以及抑制p21和c-myc蛋白表达相关.
关键词： 鬼臼苦素 Ph+急性淋巴细胞白血病 sup-b15 -
异基因造血干细胞移植联合伊马替尼治疗成人Ph+急性淋巴细胞白血病临床观察
目的 观察异基因造血干细胞移植(allogenic hematopoietic stem-cell transplantation,allo-HSCT)联合伊马替尼治疗成人Ph+急性淋巴细胞白血病的效果.方法 2008年3月至2010年3月,我科对20例成人Ph+急性淋巴细胞白血病患者采用异基因造血干细胞移植联合伊马替尼方案,其中9例接受同胞间HLA全相合移植,6例接受同胞间HLA单倍型移植,3例接受非血缘关系HLA全相合移植,2例接受非血缘关系HLA半全相合移植.20例患者在明确诊断后开始予化疗联合伊马替尼治疗,移植前2周至移植造血重建前停用伊马替尼,造血功能稳定后继续予伊马替尼维持治疗,移植后应用RT-PCR和FISH方法监测BCR/ABL表达水平.结果 20例患者均成功植入,均未出现严重的移植相关并发症.移植前20例患者接受伊马替尼联合化疗均达到完全缓解(complete remission,CR),BCR/ABL均转为阴性.随访至2012年3月,20例患者中15例骨髓持续CR,BCR/ABL持续阴性,5例复发.结论 异基因造血干细胞移植联合伊马替尼是治疗Ph+急性淋巴细胞白血病的有效方法.
关键词： 异基因造血干细胞移植 伊马替尼 Ph+急性淋巴细胞白血病 -
伊马替尼治疗Ph+急性淋巴细胞白血病
伊马替尼对于初诊的Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)在诱导和巩固阶段与化疗有协同作用;伊马替尼对难治/复发性Ph+ALL有一定疗效;伊马替尼能更好地维持化疗和allo-HSCT后细胞和分子遗传学的缓解,减少复发;老年Ph+ALL使用伊马替尼和强的松诱导也有很高缓解率,但具体使用伊马替尼的时机,维持的时期尚待明确;伊马替尼在中枢神经系统的低浓度要求治疗中必须预防中枢神经系统白血病.
关键词： Ph+急性淋巴细胞白血病 伊马替尼 -
Glut5在Ph+急性淋巴细胞白血病伊马替尼耐药中的机制研究
目的 采用费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)伊马替尼耐药细胞株SUP-B15/R研究伊马替尼耐药的可能机制.方法 通过基因芯片分析法对比找出伊马替尼耐药株SUP-B15/R与敏感株SUP-B15/S之间表达差异的基因,筛选出可能与耐药相关的基因SLC2A5,分别采用实时荧光定量PCR (qPCR)和Western blot进一步验证SLC2A5及其编码蛋白葡萄糖转运体5(Glut5)在SUP-B15/R与SUP-B15/S之间表达的差异.采用MTT实验检测果糖对SUP-B15/S细胞伊马替尼敏感性的影响,以及qPCR检测相关信号通路的改变,探究Glut5表达增加在SUP-B15细胞伊马替尼耐药中的作用.结果 基因芯片结果发现,与细胞代谢相关的SLC2A5基因在SUP-B15/R中高表达,qPCR和Western blot实验进一步验证了上述结果.而果糖处理后SUP-B15/S细胞对伊马替尼的敏感性下降,IC50由(44.50±2.38)umol/L增加到(64.71±1.69) umol/L,同时Glut5、PI3K、AKT mRNA表达增强.结论 SUP-B15/R细胞高表达SLC2A5,Glut5高表达促进细胞对果糖的吸收,激活伊马替尼作用下受到抑制的PI3K/AKT信号通路,导致SUP-B15细胞对伊马替尼耐药.
关键词： Ph+急性淋巴细胞白血病 伊马替尼耐药 葡萄糖转运体5 果糖 -
mTORC1/2抑制剂与伊马替尼联用抑制Ph+ALL细胞株生长的作用机制
目的 探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C1/2(mTORC1/2)抑制剂PP242与伊马替尼(IM)联用对费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞株SUP-B15的抗白血病作用及机理.方法 以SUP-B15细胞为研究模型,MTT法检测IM与PP242联合处理SUP-B15细胞72 h后的半数抑制浓度(IC50)及联合作用指数(CI);Western blot法检测PP242处理SUP-B15细胞后对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/mTOR通路的影响,以及IM与PP242联合处理SUP-B15细胞后对PI3K/Akt/mTOR通路及凋亡相关蛋白的影响.结果 IM单用于SUP-B15细胞的IC50值为(1.50±0.09) μmol/L.而IM与20、30、50 nmol/L PP242联用于SUP-B15细胞,其IG0分别下降为(0.81±0.030) μmol/L、(0.36±0.140) μmol/L、(0.02±0.002) μmol/L,CI值分别为0.764、0.545、0.507,提示两药有较高的协同作用.PP242单独作用于SUP-B15细胞后,磷酸化Akt (p-Akt)、p-4EBP1、p-elF4E、p-ABL、p mTOR、p-P70等PI3K/Akt/mTOR通路上的关键磷酸化蛋白表达下调,且这种变化呈现浓度和时间依赖性.PP242与IM联合用于SUP-B15细胞时,SUP-B15细胞PI3K/Akt/mTOR通路的各关键蛋白下调较PP242或IM单用时更明显,凋亡相关蛋白Bax、cleaved Caspase-3上调也较两药单用时更明显.结论 PP242与IM联合使用时可增强对于PI3K/Akt/mTOR通路的抑制,增加由Bax、Caspase-3所介导的凋亡作用.
关键词： Ph+急性淋巴细胞白血病 mTORC1/2 AKT PP242 伊马替尼
