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AD发病机制的新探索:轴浆运输障碍假说
阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)是一种以老年斑、神经纤维缠结、突触密度减少和神经元丢失为主要病理改变的神经退行性疾病.目前对该病发病机制解释普遍接受的是淀粉样沉淀假说.而新研究发现,早在β淀粉样多肽(Aβ)沉积和神经纤维缠结出现之前就有另一种病理改变,即轴突肿胀的出现.并且这一病理改变是由轴浆运输障碍引起的,终可以导致Aβ沉积、突触功能障碍等其它AD相关的病理变化.据此推测,各种原因引起的轴浆运输障碍导致了AD的发病.本文通过介绍轴浆运输假说及其相关实验依据,对近年来AD发病机制的新研究进展和尚待解决的问题作一综述.
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β淀粉样多肽纤维形成与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是老年性痴呆常见的类型,其主要病理改变之一为老年斑.老年斑是AD患者脑内出现的以β淀粉样多肽(Aβ)为主要成分,含有变性的轴突、神经纤维以及胶质细胞突起的病理性斑块.Aβ是淀粉样蛋白前体(APP)的酶解产物,研究证实大脑及脑脊液中Aβ含量的增高与认知能力下降密切相关[1].
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天麻素抑制小鼠大脑内Aβ斑块形成及其作用机制
观察天麻素对5×FAD阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)模型小鼠脑内Aβ纤维斑块的影响,并利用117模型细胞(过表达Aβ和β-分泌酶)研究其可能的作用机制.5×FAD小鼠随机分为天麻素(gastrodin,GAS)高剂量(200 mg·kg-1·d-1)、中剂量(100 mg·kg-1·d-1)及低剂量(50 mg·kg-1·d-1),并设置5×FAD阳性小鼠对照组及5×FAD阴性小鼠对照组.用药3个月后,用Morris水迷宫检测小鼠行为学变化,ELISA法检测小鼠脑匀浆中Aβ含量,免疫组化观察5×FAD小鼠脑内海马区及皮层区Aβ斑块.天麻素以不同的浓度(10～100 μmol·L-1)作用于117细胞,分别检测细胞内外Aβ含量变化,分析细胞内β-分泌酶转录水平和蛋白水平的变化,以及细胞凋亡、细胞活力的变化情况.结果显示:与5×FAD阳性对照组相比,天麻素高剂量组(GAS-H)平台寻找时间缩短50.60％,在目标象限逗留时间延长2.25倍;脑匀浆中Aβ含量下降55.74％;脑内Aβ斑块在海马区减少93.28％,在皮质区减少88.88％;117细胞实验结果表明,天麻素在100 μmol·L-1时细胞内外Aβ含量分别降低63.1％和49.1％,且降低的效果呈浓度依赖性;天麻素在100μmol·L-1时细胞β-分泌酶转录水平降低32.9％;50μmol·L-1时细胞β-分泌酶蛋白表达水平降低47.9％.结果提示:天麻素可抑制5×FAD鼠脑内Aβ纤维斑块,同时可明显改善其学习记忆及认知能力.初步研究其机制,发现可能与抑制β-分泌酶的表达进而抑制Aβ及其纤维斑块的形成有关.
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胆固醇在阿尔茨海默病发病机制中的作用
一、AD的β淀粉样多肽假说无论早发型还是迟发型AD,它们的一个共同特征是β淀粉样多肽(Beta-amyloid,Aβ)在脑的特定区域的异常聚集.这种异常聚集在细胞外形成老年斑,是AD特征性的病理改变之一.
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β淀粉样多肽细胞毒性作用的研究进展
阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统原发性、退变性疾病,是老年性痴呆中常见的类型,临床表现为进行性痴呆,记忆、理解、判断等认知功能障碍,严重影响着老年人的生存质量.AD无论是家族性的,还是散发性的,目前为止对其发病机制尚不清楚.
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抗氧化剂在阿尔茨海默病治疗中的地位和临床应用前景
氧化应激与β淀粉样多肽沉积、线粒体功能障碍等病理改变相互促进,在阿尔茨海默病(AD)发生发展中起重要作用.抗氧化治疗因而成为AD治疗的重要方面.大量基础研究证实抗氧化剂对AD的病情有改善作用,并从中筛选出许多具有临床应用前景的抗氧化药物.但在临床试验中,这些抗氧化剂的效果仅有部分获得肯定,许多抗氧化剂在AD治疗中的效果并没有达到预期水平,仍需进一步研究和探索.
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腹内侧前额叶注射β淀粉样多肽对大鼠自发活动的影响
目的 检测腹内侧前额叶微注射β淀粉样多肽对大鼠自发活动的影响.方法 双侧腹内侧前额叶边缘下皮层区(IL区)微量注射Aβ1-42作为Aβ组,微注射溶媒为溶媒组,27天后进行自发活动检测,腹内侧前额叶进行石蜡切片HE染色.结果 虽然HE染色显示Aβ组IL区细胞受损或完全消失,但Aβ组和溶媒组在大鼠自发活动的总路程、总时间、中间区域活动路程和中间区域活动时间等方面比较,差异均无显著性.结论 腹内侧前额叶边缘下皮层区微注射β淀粉样多肽不影响大鼠本身的自发活动.
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PS1/APP双转基因AD模型小鼠与Aβ1-40海马注射AD模型大鼠的组织病理学比较
目的 对PS1/APP双转基因阿尔茨海默病(alzheimer disease, AD)模型小鼠进行基因鉴定和组织学分析,探讨其与老化态Aβ1-40单侧海马注射AD模型大鼠之间的组织病理学差异.方法 对Tg小鼠和AD大鼠模型应用改进刚果红染色法、Nissl's染色结合免疫组织化学方法观察脑内Aβ沉积和星形胶质细胞的活化情况.结果 ①PS1/APP双转基因AD小鼠刚果红染色显示皮质和海马内广泛圆形Aβ沉积,周围绕以胶质细胞带,免疫组化显示GFAP阳性细胞活化呈团块聚集.②AD大鼠刚果红染色显示单侧海马齿回区有Aβ斑块状沉积,Nissl's染色显示注射针道附近海马锥体层细胞丢失,注射侧海马GFAP阳性细胞增多.结论 Aβ1-40单侧海马注射AD模型大鼠尽管可以模拟人类AD疾病的部分特征病理改变,但是不能模拟疾病渐进性的病理学改变.PS1/APP双转基因小鼠能够模拟AD病人脑内的主要病理改变与渐进性过程,是较为理想的实验动物模型,但该模型未发现细胞丢失.
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β淀粉样多肽诱导培养大鼠神经元钙超载的实验研究
目的:观察人工合成的β淀粉样多肽(Aβ)对培养神经元细胞内游离钙([Ca2+]i)的影响以及褪黑素(Mel)的阻断作用.材料和方法:用激光扫描共聚焦显微镜技术,检测给予不同浓度(Aβ25～35和Mel后新生大鼠皮层培养神经元[Ca2+]i荧光强度.结果:神经元暴露Aβ25～350.5、1、10μmol/L环境后,[Ca2+]i荧光与对照组比较均呈较有意义升高(P＜0.05);同时暴露Mel组,未见钙荧光强度升高.结论:Aβ25～35可诱导神经元[Ca2+]i升高,并呈剂量依赖性;预先给予Mel可部分阻断这种毒性作用.
