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心力衰竭治疗新靶点经典型瞬时受体电位通道的研究进展
经典型瞬时受体电位(transient receptor potential canonical,TRPC)通道在病理条件下参与心脏功能调控,与心肌肥大、心律失常以及心肌梗死等发病机制有重要关联.了解与TRPC通道相关的心脏疾病的分子机制及其调控路径/位点,对设计以TRPC通道为靶向的新药具有借鉴意义.本文就有关TRPC通道的功能及调控,以及在多种心脏疾病中所扮演的角色作以简要综述.
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硼替佐米对低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞Orai-1蛋白表达的影响
目的 探讨蛋白酶体抑制剂硼替佐米对低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞中钙池操纵性钙内流(SOCE)通道的重要组成蛋白Orai-1表达的影响.方法 原代培养肺动脉平滑肌细胞,进行细胞鉴定,将细胞分为常氧组、低氧组及低氧+硼替佐米组,60 h后钙离子成像系统实时测定细胞基础钙及SOCE.通过免疫印迹法测定各组肺动脉平滑肌细胞Orai-1的表达情况.结果 常氧组细胞基础钙A340/A380为(1.07±0.02),低氧组细胞基础钙比值为(1.49±0.03),低氧+硼替佐米组细胞的基础钙比值为(1.17 ±0.03);与低氧组比较,低氧+硼替佐米组细胞基础钙明显降低(P＜0.01).常氧组细胞SOCE的A340/A380比值为(0.56±0.02),低氧组细胞SOCE比值为(0.84±0.02),而低氧+硼替佐米组细胞的SOCE为(0.66±0.02);与低氧组比较,低氧+硼替佐米组细胞SOCE明显降低(P＜0.01).与常氧组相比低氧组、低氧+硼替佐米组细胞Orai-1蛋白的相关表达量分别为(181.5±12.7)％和(146.7±15.1)％,低氧+硼替佐米组细胞Orai-1蛋白表达量相较于低氧组明显降低(P＜0.05).结论 硼替佐米可以明显抑制低氧引起的大鼠肺动脉细胞Orai-1表达的上调,降低基础钙及SOCE.
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钙池操纵性钙内流在慢性缺氧致肺动脉平滑肌细胞内钙浓度升高中的作用及机制
目的 探讨钙池操纵性钙内流(SOCE)在慢性缺氧致大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMC)细胞内Ca2浓度([Ca2+]i)改变和细胞增殖中的作用及机制.方法 原代培养大鼠PASMC,分为常氧组(21％O2)和缺氧组(4％O2),活细胞计数试剂盒-8(CCK-8)法检测PASMC增殖,细胞内钙浓度检测系统检测[Ca2+]i和SOCE,并观察钙池操纵性钙通道(SOCC)拮抗剂SKF96365和氯化镍对缺氧组PASMC SOCE的影响.结果 缺氧24 h、36 h、48 h、60 h,PASMC增殖和升高[Ca2+]i的效应呈时间依赖性,缺氧60h促进PASMC增殖(吸光度值1.12 ±0.09比0.71 ±0.05;P ＜0.05)和[Ca2+]i升高[(214.8±20.4)nmol/L比(115.2±13.2) nmol/L;P＜ 0.05]的作用明显.含硝苯地平(5 μmol/L)的无钙Krebs液孵育PASMC,环匹阿尼酸(CPA,10 μmol/L)导致PASMC[Ca2+]i小幅升高,△[Ca2+]i峰值为(113.3±49.3)nmol/L,慢性缺氧(4％O2,60 h)使PASMC[Ca2+]i升高幅度增加,△[Ca2+]i峰值达(193.2±22.7)nmol/L(P＜0.05);恢复PASMC外Ca2+后,CPA使PASMC[Ca2+]i显著升高,△[Ca2+]i峰值达(328.0±56.7)nmol/L,慢性缺氧导致CPA诱导的PASMC[Ca2+]i升高更显著,A[Ca2+]i峰值高达(526.0±33.7) nmol/L(P＜0.05);SKF96365(50 μmol/L)和氯化镍(500 μmol/L)均能抑制慢性缺氧条件下CPA诱导的PASMC[Ca2+]i升高,△[Ca2+]i从(526.0±33.7)nmol/L分别降至(170.4±26.4) nmol/L和(177.4±45.9) nmol/L(P值均＜0.05).结论 慢性缺氧促进大鼠PASMC肌浆网中Ca2+释放,并增强SOCC活性,使经由SOCC内流的SOCE升高,从而导致PASMC的[Ca2+]i升高,进而促进大鼠PASMC增殖.
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基质相互作用蛋白分子1在肿瘤发生发展和临床应用中的研究进展
基质相互作用蛋白分子1(STIM1)与肿瘤的发生发展密切相关,其参与多种癌症细胞凋亡、增殖、迁移和侵袭的调节过程.阻断或敲除STIM1可以显著抑制癌细胞的增殖和迁移.阐明STIM1在癌症细胞中的调节机制,将有助于新的治疗靶点的确定.本文对STIM1分子在不同肿瘤中的作用机制及临床应用前景作一综述.
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白花前胡甲素对大鼠肺动脉平滑肌细胞钙浓度的影响
目的 通过观察白花前胡甲素(praeruptorin A,Pd-Ⅰ a)对低氧引起的大鼠肺动脉平滑肌细胞基础钙及钙池操纵性钙内流(store operated calcium entry,SOCE)上调的影响,以探讨Pd-Ⅰ a是否参与低氧时细胞内钙稳态的调节.方法 原代培养肺动脉平滑肌细胞.将细胞分为常氧组、缺氧组及缺氧+Pd-Ⅰ a组,采用双波长测定法测定细胞基础钙及SOCE.结果 缺氧可使细胞基础钙浓度及SOCE升高或增加[(220.61±14.79)nmol/L vs (103.35±11.68) nmol/L;(270.02±22.66) nmol/L vs(56.41±9.04) nmol/L,P值均＜0.01].与缺氧组相比,缺氧+Pd-Ⅰ a组细胞的基础钙浓度及SOCE降低或减少[(132.19±8.35)nmol/L;(112.56±21.97) nmol/L,P值均＜0.01].结论 Pd-Ⅰ a可以明显抑制低氧引起的大鼠肺动脉细胞基础钙及SOCE的上调.
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三七皂苷R1对肺高压大鼠肺动脉平滑肌细胞SOCE的抑制作用
目的：探讨三七皂苷R1(notoginsenoside R1)对慢性低氧(chronic hypoxia, CH)及野百合碱(monocrotaline, MCT)致肺高压( pulmonary hypertension,PH)大鼠肺动脉平滑肌细胞( pulmonary arterial smooth muscle cells, PASMCs)钙池操纵性钙内流( store-operated calcium entry, SOCE)的作用。方法制备CH及MCT致PH大鼠模型,通过Mn2+淬灭Fura-2荧光和Fluo-3荧光检测胞质游离Ca2+浓度( intracellular free calcium concentration,[ Ca2+] i )观察三七皂苷R1对CH及MCT致 PH大鼠 PASMCs SOCE的作用。结果成功制备CH及MCT致PH大鼠模型；在硝苯地平预处理情况下,10μmol·L-1三七皂苷 R1可明显降低环匹阿尼酸( cyclopia-zonic acid,CPA)诱导CH及MCT致PH大鼠PASMCs Mn2+淬灭幅度、Mn2+大淬灭率、胞膜 Ca2+内流量和静息[ Ca2+] i。结论三七皂苷 R1对 CH 及 MCT 致 PH 大鼠PASMCs具有抑制 SOCE和降低静息[ Ca2+] i 的作用。
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三七皂苷R1对肺高压大鼠模型肺动脉的舒张作用
目的 探讨三七皂苷R1(notoginsenoside R1)对慢性低氧(chronic hypoxia,CH)和野百合碱(monocrotaline,MCT)致肺高压(pulmonary hypertension,PH) 大鼠模型肺动脉(pulmonary arteries,PAs)收缩效应的作用及其机制.方法 清洁级♂ SD大鼠随机分为3组.正常对照组;CH组:大鼠饲养于氧分压为10.0%±0.5% 的密封有机玻璃箱内;MCT组:大鼠按60 mg·kg-1 (BW) 一次性腹腔注射20 mg·L-1 的MCT.观察三七皂苷R1对两种肺高压模型大鼠PAs收缩效应的作用.结果 可成功制备CH和MCT致肺高压大鼠;三七皂苷R1(0.1～100 μmol·L-1)对10 nmol·L-1内皮素-1(endothelin-1,ET-1)诱发正常大鼠PAs收缩效应呈剂量依赖性舒张,EC50为(5.25±0.14) μmol·L-1;3 nmol·L-1 Gd3+阻断ET-1诱发两种肺高压模型大鼠PAs收缩效应后,再加入三七皂苷R1无进一步抑制作用;6 μmol·L-1三七皂苷R1对环匹阿尼酸(cyclopiazonic acid,CPA)诱发两种肺高压模型大鼠PAs收缩效应均有明显的抑制作用.结论 三七皂苷R1可能通过阻断钙池操纵性钙内流介导的PAs收缩产生治疗肺高压作用.
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慢性低氧大鼠 TRPC1表达与肺动脉收缩变化时间曲线关系
目的：探讨慢性低氧（chronic hypoxia，CH）上调 TR-PC1表达和 SOCE 介导肺动脉（pulmonary arteris，PAs）收缩的时间曲线。方法清洁级♂ SD 大鼠，常压低氧（氧分压为9.5％～10.5％）饲养，观察在不同时间点 CH 对 TRPC1表达量和 SOCE 介导的 PAs 收缩的影响，描记其时间依赖性曲线。结果① CH 上调平均右心室收缩压（mRVSP），低氧1 d 压力增高明显，7 d 达到大值，21 d 后达到稳定；右心室质量指数（RVMI）低氧3 d 后开始增高，此后一直呈持续增高状态，直到21 d 达到稳定；②半定量 RT-PCR 检测显示， CH 上调 TRPC1 mRNA 的表达量，低氧1 d 上调明显，3 d 达到大值一直维持到7 d，21 d 后达到稳定；③ CH 上调SOCE 介导的 PAs 收缩，低氧3 d 开始上调，7 d 达到大值，21 d 后达到稳定。结论CH 早期 TRPC1／SOCE 明显上调，两者的时间曲线具有相关性，表明 TRPC1和 SOCE 的上调在慢性低氧致肺高压的机制中发挥着重要作用。
