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类风湿性关节炎中药新药临床前的药效学评价
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种常见的以关节组织慢性炎症性病变为主要表现的自身免疫性疾病.主要病理变化为关节滑膜细胞浸润,滑膜翳形成,软骨及骨组织的侵蚀[1].本病临床发病率较高,申报治疗本病的中药新药也较多.从目前申报资料分析,药效学试验中存在以下问题:关于类风湿性关节炎动物模型选择较为单一,多只选用佐剂性关节炎模型,较少考虑选用Ⅱ型胶原关节炎模型;在佐剂性关节炎模型试验中,未观察对继发病变治疗作用的影响;未结合本品的功能主治及药物特点进行次要药效学试验等.
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三叶青对小鼠Ⅱ型胶原关节炎的影响
目的 观察三叶青对Ⅱ型胶原所致关节炎小鼠的影响;方法通过皮内注射Ⅱ型胶原造成小鼠关节炎模型,观察三叶青对模型动物关节肿胀度、关节评分、关节病理组织学变化等指标的影响.结果 三叶青可抑制造模小鼠关节肿胀、降低关节肿胀度评分,改善关节病理组织学.结论 三叶青对实验性关节炎小鼠有一定的治疗作用.
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清络通痹方对小鼠疼痛行为及 DRG 中 COX-2表达和血 PGE2的影响
目的：观察清络通痹方对疼痛模型和胶原关节炎(CIA)小鼠模型的疼痛行为的影响，及背根神经节(DRG)环氧合酶(COX)-2 mRNA 及血前列腺素 E2(PGE2)含量的影响，初步探讨清络通痹方干预类风湿关节炎疼痛的作用及可能机制。方法采用热板和醋酸扭体致痛模型，分为空白对照组、塞来昔布组(30 mg/kg)、清络通痹低剂量组(4.35 g/kg)、中剂量组(8.70 g/kg)、高剂量组(17.4 g/kg)，观察各组痛阈值和扭体次数的改变。DBA/1小鼠，复制 CIA 模型，随机分为空白对照组、模型组、清络通痹方组(8.7 g/kg)及塞来昔布组(30 mg/kg)，观察一般情况及关节肿胀，各组机械缩足反射阈值(MWT)和热缩足反射阈值(TWL)的变化，灌胃给药4周后，检测 DRG COX-2 mRNA 及血清 PGE2含量。结果清络通痹方使小鼠热板法致痛模型痛阈值提高、醋酸扭体法致痛模型扭体次数减少(P <0.01)；可显著减轻 CIA 小鼠足肿胀(P <0.05)，提高其 MWT(P<0.01)和 PWL(P <0.05)阈值，降低 DRG 中 COX-2 mRNA 的表达(P <0.05)和血 PGE2的含量(P <0.05)。结论清络通痹方具有一定的镇痛作用，其镇痛机制可能与抑制 DRG 中 COX-2 mRNA 表达和血清中 PGE2含量相关。
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来氟米特和甲氨蝶呤治疗幼年大鼠关节炎
目的:对比观察来氟米特(LEF)和甲氨蝶呤(MTX)治疗幼年大鼠关节炎的疗效及副作用.方法:皮内注射Ⅱ型胶原,复制胶原关节炎大鼠模型.将大鼠模型随机分为3组,每组20只:LEF组,每只给予LEF 0.4 mg*d-1,泼尼松(Pred) 1 mg*d-1,ig,疗程4周;MTX组,每只给予MTX 0.1 mg*d-1,Pred l mg*d-1,ig,疗程4周;对照组,0.9%氯化钠溶液,ig,qd,共4周.观察指标为关节炎指数评分、足掌体积、运动平衡能力、踝关节的X线改变、滑膜及肝脏病理改变、血清IgG、C-反应蛋白.结果:治疗第1周后,LEF组与MTX组比较,大鼠脚掌肿胀减轻、平衡能力增强,两组差异有显著性(P＜0.05);治疗4周后,LEF与MTX组大鼠脚掌肿胀均完全消失;处死动物,IgG、C-反应蛋白、肾、踝关节组织病理改变,LEF组与MTX组相比,差异无显著性(P＞0.05);与对照组相比较均差异有显著性(P＜0.05).肝组织病理检查,MTX组部分大鼠肝脏组织切片苏木精-伊红(HE)染色可见肝细胞玻璃样变性、点状坏死,LEF组与MTX组相比,差异有显著性(P＜0.05).结论:来氟米特和甲氨蝶呤治疗幼年大鼠关节炎模型均有明显疗效,但LEF起效快,毒性低.
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羟基积雪草苷对胶原关节炎大鼠肠道黏膜免疫的影响
目的:考察胶原关节炎大鼠肠道黏膜免疫的改变及羟基积雪草苷的调节作用.方法:在Wistar大鼠复制胶原关节炎模型,其后将大鼠分为正常对照组、模型组和羟基积雪草苷组,灌胃给药,连续21 d.ELISA法测定大鼠肠内容物中sIgA含量及小肠组织中IFN-y含量.流式细胞术检测小肠上皮内及固有层细胞中CD4+和CD8+T细胞的比例,计算CD4+/CD8+比值.实时定量PCR法检测小肠组织中CD80、CD86、IL-6、IL-12及Foxp3 mRNA的表达水平.结果:与正常对照组比较,模型组大鼠肠内容物中sIgA含量及小肠组织中IFN-γ含量显著升高,小肠上皮内及固有层T细胞中CD4+/CD8+比值上升,小肠组织中CD80、CD86、IL-6和IL-12 mRNA表达显著上调,而Foxp3 mRNA的表达变化无统计学意义.羟基积雪草苷灌胃给药可降低模型大鼠肠内容物sIgA和小肠组织IFN-γ含量、CD4+/CD8+比值及CD80、CD86、IL-6和IL-12 mRNA的表达,显著上调Foxp3 mRNA的表达.结论:关节炎状态下大鼠肠道黏膜免疫应答上调,抗原呈递细胞异常活化且免疫耐受状态遭到破坏,羟基积雪草苷可下调关节炎大鼠肠道黏膜免疫应答,促进肠道黏膜免疫耐受的形成和维持.
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蠲痹颗粒对胶原诱导性小鼠关节炎的抑制作用及机制研究
目的:研究蠲痹颗粒对胶原诱导性小鼠关节炎的抑制作用及初步机制,阐明吴氏学派应用扶阳理论治疗痹证(风寒湿痹)临床中药优效的科学基础.方法:建立牛Ⅱ型胶原诱导的DBA/1小鼠关节炎(collagen inducedarthritis,CIA)模型,按临床评分分为CIA模型组、MTX阳性对照组、蠲痹颗粒组.关节炎临床评分法观察CIA小鼠关节炎发病严重程度;X线钼靶照片和石蜡切片HE染色分别测定CIA小鼠足爪关节和关节炎病理损伤程度.3Hthymidine掺入法检测CIA小鼠胶原特异性免疫应答水平,ELISA法检测胶原诱导的脾淋巴细胞IFN-γ、IL-10水平.结果:蠲痹颗粒能显著降低CIA小鼠胶原关节炎的临床评分,明显改善CIA小鼠局部关节炎的症状,减轻炎症细胞浸润;同时抑制CIA小鼠胶原特异性免疫反应(P＜0.01),增加胶原诱导的脾淋巴细胞IL-10产生水平(P＜0.01),而对细胞因子IFN-γ无明显影响(P＞0.05).结论:蠲痹颗粒对胶原诱导性小鼠关节炎具有防治作用,其机制可能与促进脾淋巴细胞释放IL-10,介导负性调控作用有关.
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清络通痹颗粒对胶原关节炎大鼠的保护作用及机制研究
目的:观察清络通痹颗粒(QLT)对胶原关节炎(CIA)大鼠的影响及机制.方法:建立CIA大鼠模型,观察清络通痹颗粒对CIA大鼠抗Ⅱ型胶原(CⅡ)抗体、外周血和腹腔巨噬细胞肿瘤坏死因子(TNF-α)水平、滑膜细胞凋亡和关节摄片等指标的影响.结果:清络通痹颗粒三介剂量组大鼠血清抗CⅡ抗体水平较模型组均有不同程度降低;清络通痹颗粒7.2,14.4g/kg剂量组大鼠血清和PMφ TNF-α的含量较模型组明显降低;清络通痹颗粒7.2,14.4g/kg可明显促进CIA大鼠滑膜细胞的凋亡;CIA大鼠后肢关节摄片可见关节周围软组织肿胀明显,严重骨密度降低,关节腔间隙增宽,关节严重破坏,而清络通痹颗粒7.2,14.4g/kg给药的大鼠上述症状不同程度明显减轻.结论:一定剂量的清络通痹颗粒可调节CIA大鼠免疫功能紊乱,诱导滑膜细胞凋亡和抑制骨质破坏,其机制可能与抑制炎症性细胞因子TNF-α的过度分泌有关.
