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不同频率电针百会、水沟穴对大鼠血脑屏障开放效应及调控机制
目的:观察不同频率电针对脑缺血再灌注恢复期大鼠血脑屏障(BBB)开放效应,探讨电针促血脑屏障开放调控机制.方法:频率研究:150只健康雄性SD大鼠建立大脑中动脉闭塞(MCAO)模型,饲养3周后,按随机原则分为模型组、假手术组及2、15、30、50、100Hz组.检测大鼠脑含水量以及伊文思蓝(EB)透过量.机制研究:180只SD大鼠建立MCAO模型,饲养3周后,随机分为模型组、假手术组、电针组、假电针组、电针+ PKC抑制剂组;检测大鼠大脑皮层蛋白激酶C亚型β1(PKCβ1)的磷酸化水平、P-糖蛋白(P-gp)以及mdr1a、 mdr1b mRNA的表达.结果:2Hz组、100Hz组大鼠脑组织EB含量明显升高(P＜0.05);模型组与其余4组比较,大鼠脑组织含水量差异无统计学意义.与模型组比较,2Hz组大鼠大脑皮层的PKCβ1、p-PKCβ1/PKCβ1均显著提高(P＜0.05),电针组P-gp的IHS评分显著降低(P＜0.05),电针组mdr1、mdr1b mRNA的表达均明显降低(P＜0.05);电针+PKC抑制剂组mdr1a mRNA表达高于电针组(P＜0.05).结论:2Hz、100Hz电针刺激对脑缺血再灌注恢复期大鼠BBB均具有一定开放效应,且无明显脑水肿出现;电针诱导大鼠BBB开放可能是通过促使PKCβ1磷酸化,下调药物外排系统P-gp、mdr1a mRNA,抑制P-gp在大脑皮层毛细血管内皮细胞的表达实现.
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RecQL4在小细胞肺癌化疗耐药中的作用研究
目的 分析人体解旋酶RecQL4在小细胞肺癌(SCLC)组织标本中的表达水平,并探讨其与化疗耐药性的关系.方法 选取我院肿瘤科2011年9月—2016年9月确诊的SCLC患者31例,检测其癌组织病理切片中Rec-QL4、MDR1的表达情况,分析二者与临床病理特征、化疗耐药性和预后的关系.结果 本组化疗总缓解率为45.2％.RecQL4的表达水平与患者的年龄、性别、有无吸烟史、是否合并胸腔积液、淋巴结转移与否和临床分期等因素之间比较差异均无统计学意义(P>0.05),与化疗效果之间有显著统计学意义(P<0.05).RecQL4的表达水平与肿瘤进展时间(TTP)呈负相关(r=-0.81,P<0.05).MDR1的表达水平与TTP呈负相关(r=-0.76,P<0.05).RecQL4和MDR1的表达水平呈正相关(r=0.61,P<0.05).结论 RecQL4表达水平相对较高的SCLC患者更易对化疗产生耐药,生存期短,预后差.
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粉防己碱对胃癌耐药细胞ZNF139、MDR1及GST-π mRNA的影响
目的:探讨粉防己碱(TET)对胃癌耐药细胞锌指蛋白139(ZNF139)、多耐药基因1(MDR1)及谷胱甘肽S转移酶-π( GST-π) mRNA的影响.方法:选取胃癌细胞SGC7901 以及胃癌耐阿霉素细胞SGC7901/ADR,采用逆转录-聚合酶链反应和蛋白质印迹法检测两种细胞 ZNF139、MDR1、GST-πmRNA及蛋白表达,同时检测2.0 mg· ml-1TET 处理前后SGC7901/ADR 细胞ZNF139、MDR1、GST-π mRNA 及蛋白表达.结果:SGC7901/ADR细胞ZNF139、MDR1、GST-πmRNA相对表达量明显高于SGC7901细胞(P<0.05);SGC7901/ADR细胞ZNF139、MDR1、GST-π蛋白相对表达量明显高于SGC7901细胞(P<0.05);TET处理后SGC7901/ADR细胞ZNF139、MDR1、GST-πmRNA及蛋白相对表达量均较处理前明显降低(P<0.05).结论:TET能下调胃癌耐药细胞ZNF139、MDR1、GST-πmRNA和蛋白表达水平,从而在逆转胃癌多药耐药特性方面有重要作用.
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化疗药物对甲状腺未分化癌耐药基因表达的影响
目的:评价阿霉素和顺铂化疗药物对甲状腺未分化癌耐药相关基因MDR1和MRP1表达的影响.方法:分别用阿霉素和顺铂诱导人甲状腺未分化癌耐药细胞HTh74/DOX和HTh74/DDP.利用荧光定量RT-PCR检测耐药细胞中MDR1和MRP1的表达情况,并观察MDR1和MRP1抑制剂联合阿霉素或顺铂对耐药细胞进行干预的疗效.结果:HTh74/DOX细胞与亲代相比高表达MDR1而MRP1基因上调不明显;HTh74/DDP细胞与亲代相比高表达MRP1基因而MDR1基因上调不明显,且HTh74/DOX对顺铂缺乏交叉耐药,HTh74/DDP对阿霉素缺乏交叉耐药.MDR1和MRP1抑制剂分别能部分恢复HTh74/DOX和HTh74/DDP对阿霉素和顺铂的敏感性.结论:不同化疗药物可能上调不同ABC跨膜转运蛋白耐药相关基因而导致甲状腺未分化癌细胞耐药性增强.临床可能通过检测各种ABC跨膜转运蛋白或基因的表达量来预测不同化疗药物的疗效,并选用适当ABC跨膜转运蛋白抑制剂联合化疗药物进行个体化治疗方案的制定.
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MDR1 C3435T基因多态性与肾移植患者他克莫司血药浓度关系的Meta分析
目的:系统评价多药耐药基因1 (MDR1)C3435T基因多态性与肾移植患者他克莫司(FK506)血药浓度的关系,为器官移植术后免疫抑制剂的精准化治疗提供循证参考.方法:计算机检索数据库Embase、Science Direct、Pubmed、CNKI、Wanfang、Conchrane,Clinicaltrials.gov,检索年限为1990年1月至2016年10月,检索语种为中文和英文,收集有关MDR1C3435T基因多态性与肾移植患者FK506血药浓度关系的研究.对纳入的研究进行资料提取与质量评价.用Cochrane提供Revman 5.3软件进行Meta分析.结果:有8项研究纳入此次Meta分析,共827例患者.Meta分析结果显示,MDR1 C3435T基因型中CT型患者在肾移植术后1周[MD=-16.93,95％CI(-27.67,-6.19),P=0.002]、1月[MD=-18.09,95％CI(-26.41,-9.78),P＜0.0001]、6月[MD=-15.52,95％CI(-25.18,-5.85),P=0.002]时,血药浓度高于同期CC型患者;TT型患者在肾移植术后1周[MD=-30.76,95％CI(-53.04,-8.48),P=0.007]、1月[MD=-25.92,95％CI(-48.34,-3.51),P=0.02]、3月[MD=-33.77,95％ CI(-48.74,-18.80),P＜0.00001]、6月[MD=-22.25,95％CI(-32.97,-11.53),P＜0.0001]、12月[MD=-22.74,95％CI(-42.76,-2.72),P=0.03]时,血药浓度高于同期CC型患者;TT型患者在肾移植术后3月[MD=-18.81,95％CI(-34.30,-3.33),P=0.002]时,血药浓度高于同期CT型患者.结论:MDR1 C3435T基因多态性与FK506血药浓度/剂量存在相关性,且血药浓度的关系是携带者(CT型或者TT型)＞非携带者(CC型).在肾移植术后不同时期内,根据MDR1 C3435T基因多态性与FK506血药浓度/剂量存在的相关性,做基因检测可以在短时间内达到有效血药浓度.由于纳入研究数量较少、样本量不大、该结论有待大样本、高质量研究进一步证实.
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多耐药基因1及多药耐药相关蛋白1在雷帕霉素靶蛋白相关性难治性癫痫病变中的表达与细胞分布
目的:探讨多耐药基因1(multidrug resistance gene 1,MDR1)及多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance associated protein 1,MRP1)在雷帕霉素靶蛋白相关性难治性癫痫病变中的表达与细胞分布特征及在耐药过程中发挥的作用.方法:选取39例雷帕霉素靶蛋白相关性难治性癫痫病变病例,包括9例局灶性脑皮质发育不良(focal cortical dysplasia,FCD)ⅡB型,15例结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)及15例节细胞胶质瘤(ganglioglioma,GG),按病变类型分组,将10例正常脑组织作为对照组,选用MDR1及MRP1两种免疫组织化学试剂,采用MaxVision法染色,观察在各组2种蛋白的表达与细胞分布特点.结果:MDR1及MRP1两种耐药蛋白在各疾病组相对于对照组均表达上调,并显示不同的细胞分布.MDR1主要表达于病灶区域内血管内皮细胞;MRP1主要表达于病灶区域内异常神经元,气球样细胞及巨细胞表达强弱不一.此外,2种蛋白在胶质细胞中均有中等或以上程度的表达,且MRP1更显著表达于血管周胶质细胞,表达强度及范围与病变中增生胶质细胞的数量相关.结论:MDR1及MRP1在雷帕霉素靶蛋白相关性难治性癫痫病变(FCD ⅡB,TSC及GG)中协同表达,可能在耐药机制中发挥作用,形态异常的神经元、过度增生的胶质细胞以及被破坏的血管内皮与癫痫耐药密切相关.
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ABCB1 C3435T基因多态性与人群缺血性卒中的相关性
目的 研究多耐药基因1(ABCB1)基因多态性与人群缺血性卒中发生的相关性.方法 采用病例对照研究方法,对120例缺血性卒中患者和110例健康对照者,应用Taqman探针和直接测序的方法检测血浆中ABCB1 C3435T基因多态性,了解其基因多态性分布情况.结果 ABCB1 C3435T基因型在病例组CC、CT和TT的分布频率分别为50％、25％和25％,在对照组中分别为72.7％、15.5％和11.8％,差异均有统计学意义(P＜0.05).根据ABCB1 C3435T基因型分布携带CT和TT基因型患者分别比携带CC基因型的人发生缺血性卒中的危险性增加2.35倍、3.08倍(OR=2.35,95％ CI1.19～4.46;OR=3.08,95％ CI 1.48～6.40).结论 ABCB1 C3435T基因型分布存在种族差异,ABCB1 C3435T基因多态性与中国北方人群缺血性卒中发生相关.
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缺氧对人乳腺癌细胞微球体生长及化疗耐药性的影响
目的 研究缺氧对人乳腺癌细胞微球体(mammospheres,MSs)培养效率及其化疗耐药性的影响.方法 分别在常氧及缺氧条件下对人乳腺癌MDA-MB-231细胞进行无血清悬浮培养,观察记录MSs的生长速率及体积变化.MTT比色法检测各组人乳腺癌微球体细胞(mammospheres-derived cells,MSDCs)及MDA-MB-231细胞在不同浓度、不同药物作用下的存活率(survive rate,SR).免疫组织荧光化学法检测HIF-2α、ABCG2在各组MSDCs中的表达.Western blot检测乳腺癌干细胞标志物CD44及ALDHI在各组MSDCs中的表达.Western blot及Real-time RT-PCR检测HIF-2α、ABCG2、P-gp及MDR1在各组MSDCs中的表达.结果 缺氧组MSs生长速率及球体体积优于常氧组.缺氧组MSDCs在不同化疗药物作用下的SR高于常氧组MSDCs及MDA-MB-231细胞(P＜0.05).免疫组织荧光化学检测发现HIF-2α及ABCG2在缺氧组MSDCs中的表达强于常氧组.Westem blot检测发现CD44与ALDH1在缺氧组MSDCs中表达量高于常氧组.缺氧组MSDCs中HIF-2α、ABCG2及P-gP蛋白表达量均高于在常氧组MSDCs及MDA-MB-231细胞中的表达(P＜0.05).Real-time RT-PCR检测发现缺氧组MSDCs中HIF-2α、ABCG2及MDR1 mRNA的表达量均高于常氧组MSDCs及MDA-MB-231细胞(P＜0.05).结论 以HIF-2α为启动因子,ABCG2、MDR1及P-gP等为效应因子的生物化学反应可能是缺氧状态加快MSs的成球速度、提高其球体体积、增强其化疗耐药能力的可能机制.
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宁痫颗粒联合卡马西平对难治性癫痫大鼠脑组织MDR1基因表达影响的相关性研究
目的:采用宁痫颗粒联合卡马西平治疗难治性癫痫大鼠,观察其对大鼠脑组织MDR1基因表达的影响.方法:Wistar雄性大鼠42只,按体质量随机分为假手术组、模型组、卡马西平+宁痫颗粒高(0.03+4.80 g/kg/d)、中(0.03+2.40 g/kg/d)、低剂量组(0.03+1.20 g/kg/d)、宁痫颗粒组(2.40 g/kg/d)和卡马西平组(0.03 g/kg/d),每组6只.采用海马CA3局部注射海人酸制作大鼠癫痫模型,术后第二天予苯妥英钠药物筛选14 d后成功制作难治性癫痫模型.采用荧光定量PCR法检测MDR1.结果:中药组、西药组及中西药联合组与模型组比较,各组的大鼠脑组织的MDR1含量均降低,差异有统计学意义(P＜0.01),与卡马西平组比较,中剂量、高剂量宁痫颗粒联合卡马西平组大鼠脑组织MDR1mRNA含量显著降低(P＜0.05).结论:提示卡马西平组、宁痫颗粒及宁痫颗粒联合卡马西平高、中、低剂量组均可以降低MDR1在难治性癫痫大鼠脑组织中的表达;与单纯卡马西平组比较,宁痫颗粒联合卡马西平中、高剂量组能更明显的促使难治性癫痫大鼠脑组织的MDR1mRNA下调.另从实验大鼠症状、行为观察中发现中、高剂量宁痫颗粒联合卡马西平组可明显抑制痫性发作,而宁痫颗粒组和卡马西平组均未能控制癫痫临床发作.
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肝肾移植患者CYP3A5和MDR1基因多态性与他克莫司浓度/剂量比的关系
目的 研究肝肾移植患者细胞色素P450 (cytochrome P450,CYP)3A5和多耐药(muhidrug resistance 1,MDR1)基因多态性与他克莫司浓度/剂量比(C/D值)的关系,探讨指导临床个体化用药的可行性.方法 采用酶扩大免疫法测定60例肝肾移植患者他克莫司稳态谷浓度,以单位体质量服药日剂量校正血药浓度为浓度/剂量比(C/D值);采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测患者CYP3A5 A6986G和MDR1C3435T、G2677T/A及T1236C的单核苷酸多态性(SNPs),比较不同基因型患者之间他克莫司C/D值.结果 携带CYP3A5* 1/*1型者5例,*1/*3 22例,*3/*3 33例,凡携带有*1等位基因者的C/D值(130.40±53.94)明显低于*3/*3型患者的C/D值(198.12±90.80,P＜0.01).MDR1基因C3435T位点C/C型22例,C/T型23例,T/T型15例;T1236C位点T/T型8例,T/C型32例,C/C型20例;G2677T/A位点G/G型9例,G/T型24例,G/A型5例,T/A型8例,T/T型14例,A/A型0例.MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T各基因型的他克莫司C/D值未发现明显差异.结论 CYP3A5 A6986G基因多态性可以作为他克莫司个体化用药的依据,CYP3A5*3*3携带者较携带有一条CYP3A5*1等位基因的患者可减少他克莫司的给药剂量.MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T基因多态性与他克莫司血药浓度之间的关系尚需扩大样本量进一步研究.
关键词： 他克莫司 细胞色素P450 3A5 多耐药基因1 P-糖蛋白 单核苷酸多态性
