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孟德尔随机化法在因果推断中的应用
孟德尔随机化(Mendelian Randomization,MR)研究设计,遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律,如果基因型决定表型,基因型通过表型而与疾病发生关联,因此可以使用基因型作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联.近年来,MR的研究设计随着统计学方法、大样本GWAS数据、表观遗传学以及各种“组学”技术的不断发展,在探讨复杂暴露因素与疾病结局因果关联中应用日益广泛.本文对近年来出现的MR研究设计策略、可靠性评价及局限性进行介绍.
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孟德尔随机化方法在流行病学病因推断中的应用
目的阐述在观察性流行病学研究中如何运用孟德尔随机化方法进行科学合理的病因推断,以控制混杂因素和反向因果关联对结果的影响.方法以孟德尔独立分配定律为基础,已知不同基因型导致不同的中间表型(即待研究的暴露因素),用基因-疾病的因果链模拟暴露因素对疾病的作用,推导出暴露对疾病的真实效应值.结果基因-疾病的效应估计值能够反映暴露因素和疾病间的真实联系.由于配子形成时等位基因的随机分配,该效应估计值不会受到传统流行病学研究中的混杂因素的影响.结论孟德尔随机化的应用能够增强观察性流行病学中的病因推断,增进对潜在危险因素的认识,同时可能为研究设计和资料分析提供新思路,具有较大的应用前景.
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DNA甲基化与肥胖相关性的孟德尔随机化研究
目的 利用孟德尔随机化方法,探索DNA甲基化位点与肥胖的相关性.方法 2013年以中国双生子登记系统中山东、江苏、浙江和四川招募的双生子人群中≥18岁的肥胖状况不一致的双生子作为本次调查对象,共469名.通过问卷调查、体格检查及血样采集,收集双生子的一般信息、行为信息及体格信息,并提取外周血DNA进行相关基因型测定及全基因组甲基化检测.并分析了全基因组DNA甲基化与BMI的关联以及CpGs与邻近SNP的关联.利用孟德尔随机化方法,以SNP位点rs748212作为工具,分析肥胖指标BMI与cg15053022甲基化的关系.结果 研究共纳入469名调查对象,年龄为(44.8±13.2)岁,BMI为(25.0±3.8)kg/m2.全基因组DNA甲基化与BMI的关联分析发现,有9个CpG位点甲基化水平与BMI存在关联.在进行CpGs甲基化与邻近SNP的关联分析发现,ATP4A基因的cg15053022与rs748212呈负相关(β=-0.020),rs748212AA、AC、CC基因型的cg15053022甲基化水平分别为0.212±0.025、0.242±0.024、0.264±0.028.孟德尔随机化分析发现,rs748212与BMI存在关联(β=0.04,P=0.007),且与ATP4A基因的cg15053022关联强度较高(F=237.66,P=0.143).孟德尔随机化结果显示,cg15053022甲基化水平每降低10%,BMI增加0.197 kg/m2(β=-1.97,P<0.001).结论 本研究利用孟德尔随机化的方法发现观察性研究中ATP4A基因上的甲基化位点cg15053022甲基化能够影响BMI,为肥胖甲基化孟德尔随机化相关研究的方法学提供了参考依据.
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遗传相关的低高密度脂蛋白胆固醇血症与冠状动脉性心脏病的关系:荟萃分析
目的 以胆固醇酯转运蛋白(CETP)基因-629位点C/A变异为工具变量,通过孟德尔随机化荟萃分析探讨血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与冠状动脉性心脏病(冠心病)发病风险之间的潜在因果关系.方法 检索PubMed和EMBASE数据库,收集2015年12月以前发表的关于CETP-629C/A多态性与冠心病及血脂水平相关性的所有前瞻性或回顾性研究,利用STATA软件对HDL-C与冠心病的相关性进行荟萃分析.结果 总共有12篇(包括15组研究群体:冠心病患者4894例,对照人群7462名)关于CETP-629C/A多态性与冠心病发病风险的巢式病例对照研究和9篇(包括19组研究群体,22 140名研究对象)关于CETP-629C/A多态性与血浆三酰甘油和(或)HDL-C水平相关性的文献纳入分析.总体分析表明,CETP-629C等位基因在等位基因模型、纯合子模型和显性模型下分别使患冠心病的风险增加3％ (OR=1.03,95％ CI 0.93～1.14,P=0.603),12％ (OR=-1.12,95％ CI 0.95～1.32,P=0.186)和11％(OR=1.11,95％ CI 0.96～1.28,P=0.174),但结果无统计学意义.亚组分析显示,在关于高加索人、心肌梗死患者、前瞻性或大规模的研究中,携带-629C等位基因增加罹患冠心病的风险(P＜0.05).-629CC基因型人群[加权均数差(WMD)-3.48,P＜0.01]或携带-629C等位基因人群(WMD-3.01,P＜0.01)血浆中的HDL-C水平均显著降低.而不同基因型人群的血浆三酰甘油水平差别没有统计学意义;孟德尔随机化分析中,由遗传因素所致血浆中HDL-C水平下降1、5、10 mg/dL(1 mg/dL=0.026 mmol/L)的因果关系优势比在高加索人中分别为1.11、1.67、2.79,心肌梗死患者中分别为1.07、1.43、2.03,前瞻性研究中分别为1.07、1.41、1.99,大规模研究中分别为1.07、1.38、1.90.结论 遗传相关的低HDL-C血症在高加索人群中作为冠心病的危险因素有临床意义.
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高密度脂蛋白胆固醇与年龄相关性黄斑变性关联关系的孟德尔随机化研究
目的:探索血清高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)与年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)的关联关系.方法:在全国多所医院收集AMD病例和对照样本,通过眼科检查确诊AMD,收集的资料包括研究对象的一般人口学特征、行为因素、体格检查、抽血测定血清HDL-C水平等,还对血标本进行遗传易感性检测.采用孟德尔随机化方法,以肝酯酶基因(hepatic lipase gene,LIPC)的功能性突变位点rs10468017作为工具变量,分析HDL-C与AMD的关系.结果:研究共纳入545名AMD患者和480名对照.LIPC不同基因型之间,研究对象的年龄、性别、居住地、吸烟、饮酒、饮茶、体质指数的分布差异均无统计学意义(P＞0.05),满足作为工具变量的条件.应用传统的回归模型得到,血清HDL-C与AMD关联的OR值为2.00(95％CI:1.41～2.86),孟德尔随机化方法中得到的OR值为7.15 (95％ CI:0.80～64.13).结论:与既往研究结果不同,本研究采用孟德尔随机化方法未发现观察性研究中血清HDL-C水平升高与AMD呈正相关的结果.
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以GWAS大数据为基础的孟德尔随机化方法探索脆性骨折的临床风险因素
本文主要介绍了近期?英国医学杂志?(the British Medical Journal, BMJ)刊登论文"脆性骨折的遗传风险和临床风险因子评估"的研究设计,分析了论文的主要结果,强调对阴性结果需谨慎解读,讨论了大样本量设计的优缺点.后对比了孟德尔随机化设计和随机对照设计.笔者认为,基于大样本全基因组关联分析(GWAS)数据的孟德尔随机化研究势必会在未来几年越来越多地开展.
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饮酒与颅内动脉瘤关联的孟德尔随机化研究
目的 探讨饮酒与颅内动脉瘤(intracranial aneurysm,IA)发病的关系.方法 选取本院接诊的421例未破裂IA(unruptured intracranial aneurysm,UIA)患者为观察组和425例非IA患者作为对照组.收集研究对象的一般人口学情况 、病史 、行为因素和体格检查,并采集外周血3ml进行遗传易感性检测.采用孟德尔随机化方法(mendelian random-ization,MR),以乙醇脱氢酶-1B基因(alcohol dehydrogenase-1B,ADH1B)的功能性突变点rs1229984作为工具变量,分析饮酒与UIA的关系.结果 ADH1B(rs1229984)的基因型在不同的年龄 、性别 、体型 、糖尿病史 、高血压史 、吸烟的人群中的分布差异无统计学意义(P>0.05);基因型变异与UIA的发生比较差异无统计学意义(P>0.05);是否饮酒 、不同饮酒量人群中基因型的分布差异有统计学意义(P<0.05).因而rs1229984符合作为工具变量的条件.应用Logistic回归模型分析,结果显示是否饮酒 、适量饮酒及过度饮酒与UIA无相关关系(OR=0.95～1.18,P>0.05);MR法分析结果显示与不饮酒相比,饮酒 、适度饮酒 、过度饮酒与IA也无相关关系(OR=0.26～4.01,P>0.05).结论 饮酒与IA的发生之间不存在具有统计学意义的关联.
关键词： 脑动脉瘤 饮酒 乙醇脱氢酶-1B基因 孟德尔随机化 -
体脂含量与胃癌发生的孟德尔随机化研究
[目的]采用盂德尔随机化方法,分析体脂含量与胃癌发生之间是否存在潜在的因果关联.[方法]采用病例对照研究设计,利用2 631例胃癌病例和4 373例对照的基因型数据,以全基因组关联研究已报道的10个体脂含量相关遗传变异作为工具变量,构建遗传评分,进一步采用多因素logistic回归模型评估体脂含量相关遗传变异及其遗传评分与胃癌发生风险的关联.[结果]多因素logistic回归模型分析发现,体脂含量相关遗传变异位点rs9906944(OR=1.265,95％ CI:1.075～1.494,P=0.005)、rs543874(OR=1.108,95％CI:1.018～1.206,P=0.017)与胃癌发生风险相关.体脂含量遗传评分高的人群发生胃癌的风险较高,每增加一个升高体脂含量的等位基因,胃癌的发生风险增加4.1％(0.9％～7.4％,P=0.012).[结论]体脂含量相关遗传变异及其遗传评分与胃癌发生风险相关,提示高体脂含量与胃癌发生之间可能存在潜在的因果关联.
