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血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白的过表达促进血管平滑肌细胞凋亡并抑制内膜增生
目的 探讨血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1型受体相关蛋白(ATRAP)促进血管平滑肌细胞(VSMC)的凋亡并抑制颈动脉球囊损伤后内膜增生的可能性.方法 构建ATRAP过表达的腺病毒,转染离体VSMC及球囊损伤后的大鼠颈总动脉,利用TUNEL、荧光定量PCR、Western blot等检测细胞凋亡及凋亡相关基因的表达.结果 ATRAP转染组(Adv.ATRAP)相比对照组(Adv.GFP),VSMC凋亡率显著增加[Adv.ATRAP+AngⅡ组比Adv.GFP+AngⅡ组为(11.50±1.66)％比(1.13±0.27)％,P<0.05;Adv.ATRAP组相比Adv.GFP组为13.17±0.48比1.20±0.17,P<0.05],AngⅡ不影响ATRAP对VSMC的凋亡作用,而且过表达的ATRAP抑制AngⅡ诱导的PI3K-Akt的磷酸化;而用PTEN抑制剂(bpV)增强Akt的磷酸化后,ATRAP对VSMC凋亡的促进作用明显减弱[Adv.ATRAP+AngⅡ组相比Adv.ATRAP+AngⅡ+bpv组,(11.50±1.66)％ 比(1.81±0.19)％,P<0.05;Adv.ATRAP相比Adv.Adv.ATRAP+bpV组为(13.17±0.48)％比(1.45±0.15)％,P<0.05).Adv.ATRAP转染组相比对照组,颈动脉球囊损伤术后14 d大鼠颈总动脉内膜面积减少(P<0.05),内膜中膜比减少(P<0.05),新生内膜细胞凋亡增加(P<0.05).结论 ATRAP的过表达可能促进VSMC凋亡,从而抑制AngⅡ或球囊损伤所致的VSMC增生.
关键词： 血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白 血管平滑肌细胞 凋亡 球囊损伤 -
早期氯沙坦干预对成年自发性高血压大鼠心肌DNA甲基化转移酶的影响
目的 探讨早期氯沙坦干预对成年自发性高血压大鼠(SHR)心肌DNA甲基化转移酶(DNMT)家族中DNMT1、DNMT3a、DNMT3b的影响及其与血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白(ATRAP)基因启动子区甲基化水平的关系.方法 按氯沙坦给药时期将Wistar-Kyoto(WKY)母鼠、SHR母鼠及相应子鼠分为WKY未干预组、SHR未干预组、SHR出生前干预组、SHR出生后干预组、SHR序贯干预组.每组选取8只雄性子鼠用于实验.在子鼠16周龄时,应用尾测法测量血压,称重法测量并计算左心室质量/体质量,重亚硫酸盐修饰聚合酶链反应(PCR)结合焦磷酸测序检测ATRAP基因启动子区的甲基化水平,Western-blot检测大鼠心肌中3种DNMT的表达,染色质免疫共沉淀检测DNMT与ATRAP基因启动子区的相互作用.结果 与SHR未干预组相比,SHR出生前干预组、出生后干预组及序贯干预组的血压和左心室质量/体质量降低(均P＜0.05),心肌中ATRAP基因启动子区的甲基化水平减少(P＜0.05),DNMT1、DNMT3a、DNMT3b的表达差异无统计学意义(P＞0.05),但DNMT1、DNMT3a与ATRAP基因启动子区的相互作用减弱(DNMT1:0.9±0.1,0.9±0.1,1.0±0.1比2.9±0.3;DNMT3a:1.0±0.2,1.1±0.2,1.1±0.2比3.0±0.3,均P＜0.05).结论 早期氯沙坦干预可减弱DNMT1、DNMT3a与ATRAP基因的相互作用,这可能与SHR心肌中ATRAP基因启动子区的甲基化水平降低有关.
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早期氯沙坦干预对自发性高血压大鼠心肌中血管紧张素Ⅱ1型受体b亚型和血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白基因甲基化的影响
目的 探讨早期氯沙坦干预对自发性高血压大鼠(SHR)成年后血压、心肌肥厚以及心肌中血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)b亚型(AT1bR)和AT1R相关蛋白(ATRAP)基因启动子区甲基化的影响.方法 将雄性SHR子鼠分为出生前、出生后、出生前后序贯氯沙坦干预组和非干预组.在8周龄和16周龄时,应用尾测法测定大鼠收缩压,称重并计算左心室质量(LVM)/体质量(BM),实时定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)及Western-blot法测定左心室心肌AT1bR、ATRAP的mRNA及蛋白表达,重亚硫酸盐修饰PCR结合焦磷酸测序法测定AT1bR和ATRAP基因启动子区的甲基化水平.结果 16周龄时,3个氯沙坦干预组的SHR收缩压及LVM/BM较非干预组低[收缩压:出生前氯沙坦干预组(173.8±8.5),出生后氯沙坦干预组(145.4±9.7),出生前后序贯氯沙坦干预组(138.5±6.7)比非干预组(197.4±7.6)mm Hg;LVM/BM:出生前氯沙坦干预组(2.39±0.14),出生后氯沙坦干预组(2.00±0.11),出生前后序贯氯沙坦干预组(1.97±0.08)比非干预组(3.18±0.21)mg/g;均P＜0.05].与非干预组相比,3个氯沙坦干预组心肌中AT1bR mRNA和AT1R蛋白表达降低,ATRAP mRNA及蛋白表达升高,AT1bR基因启动子区的甲基化程度无改变,ATRAP基因启动子区的甲基化程度减少.结论 早期氯沙坦干预能延缓SHR成年后血压的上升,改善心肌肥厚,减少心肌中ATRAP基因启动子区的甲基化.
关键词： 甲基化 血管紧张素Ⅱ1型受体 血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白 自发性高血压大鼠 氯沙坦 基因 高血压 -
血管紧张素Ⅱ1型受体功能研究进展
血管紧张素Ⅱ（ AngⅡ）是肾素-血管紧张素系统（ RAS）的主要活性肽物质，AngⅡ通过与其受体-AngⅡ1型（AT1）受体结合介导其主要的生理作用。 AngⅡ受体是一系列横跨膜的G蛋白耦联受体（GPCR）〔1〕，根据不同的药理和生化特性，AngⅡ受体主要包括AT1受体和AT2受体，其中AT1受体又有AT1a和AT1b两种亚型，AT1受体的两种亚型分子结构的区别多位于受体蛋白分子端，且多集中于细胞外域及细胞内域，而在跨膜区两者基本上是相同的〔2〕，目前尚无法在药理学上区分二者的独特功能〔3〕。 AT1受体和AT2受体均属于7个跨膜结构域GPCR超家族，但研究表明二者的生物学特性不同〔4〕。在使用激动剂刺激后，AT1受体迅速的内移和脱敏，而AT2受体则不引起内移和脱敏。此外，AT2受体的作用目前发现与AT1受体部分拮抗，促进血管舒张〔5〕，但作用相对较弱。靶细胞膜上AT1受体介导了AngⅡ主要的生物活性。 AT1受体与相关蛋白耦联介导的信号通路及调节机制一直是人们研究的热点，但尚有许多环节不甚清楚。
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血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白研究进展
血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)作为肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)的关键效应因子,与血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)结合后,在体内发挥维持体液及电解质平衡、收缩血管、调节血压,促进心肌、肾近端小管以及血管平滑肌细胞增殖,参与肿瘤的发生发展、血管形成和转移等重要作用.新研究发现,AT1R相关蛋白特异性作用于AT1R蛋白的碳末端,通过调节受体的内化、细胞膜的再通和受体的敏感性对其表达进行控制,发挥相应的生物学作用.本文的重点在于对AT1R相关蛋白的研究进展进行综述,阐述不同AT1R相关蛋白在RAS系统中所起的作用,为RAS系统的进一步研究提供依据.
