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基因芯片技术在中药研发中的应用
中药成份复杂、作用靶点不明确、重现性差,而基因芯片作为一种高通量、大规模研究基因功能的新技术,能够从分子生物学水平上阐明中医药治病的机制,在中药药理分析、新药研制开发、中药鉴定、毒理观察等中药现代研究中展示出良好的应用前景.
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现代生物技术在中药活性组分筛选中的应用
中药活性组分的确定是中医药现代化这个系统工程中一个十分重要的内容,阐明中药的活性组分,有利于科学地解释中药的作用机理,制定科学的中药生产加工质量控制标准,也有利于实现中药现代剂型的研制及中药的二次开发.传统的中药活性组分筛选的程序是对有效复方或单味药进行化学分离,制备出活性部位或单体,然后利用实验动物进行在体药理活性验证,消耗样品量大、使用大量的实验动物,劳动强度高、耗时耗力,并且一次试验筛选样品量有限,不适合成分复杂的中药活性组分的筛选.高通量药物筛选技术是以细胞水平、分子水平药物筛选模型为主的,结合组合化学、自动化技术建立的大规模筛选药物的方法,该技术的基本思路是直接观察药物与药物靶标的相互作用,使用样品量少,实验周期短,是更为适合成分复杂的中药活性组分筛选的新型技术.
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生物芯片、生物信息学与高通量中药活性筛选
药物筛选是一个采用适当方法与分析手段对候选物质药理活性评价的主动寻找药物的过程.高通量筛选技术是20世纪80年代后期形成的寻找新药的高新技术,其有3大技术支持,即组合化学、遗传学和高通量筛选,分别为新药开发提供新化合物源,新的作用靶标和大规模的筛选方法.后两者相辅相成,构成较为完整的筛选体系,即基于疾病机理,选择特定生物分子作为靶标的高通量筛选.目前机理筛选一般有两种模式,一种是直接检测化合物对生物大分子如受体、酶、离子通道、抗体等的结合及作用;另一种是检测化合物作用于细胞后基因表达(尤其是mRNA)的变化.不论何种筛选模式,其关键问题是药物靶标的确定和筛选效率的提高,生物芯片及相关技术的出现将在药物筛选的关键问题上发挥巨大的作用,不仅可促进药物基因组学的发展,尤其是对中药活性物质的筛选和方剂作用原理的研究提供有力的技术支撑.
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基于二分图评价模型的网络药物靶标预测改进方法
网络药理学作为新药研发领域中新的发展方向,受到越来越多的学者关注,而基因组药物发现研究中的一个关键问题就是如何识别药物与靶标蛋白质间新的交互作用.本研究即希望根据已知交互作用建立模型预测新的交互作用,以达到发现新靶标的目的.作者针对前人提出的二分图建模方法中存在的不足,提出了一种新的有监督的基于二分图评价模型的融合算法,根据已知的药物-靶标交互作用构建二分图网络,并建立药物-靶标蛋白质对的关联性评价模型,依此模型预测新的药物-靶标蛋白质交互作用,即预测新靶标.在已知交互作用数据集上做测试,本研究所提出的基于二分图评价模型的融合算法在性能上优于其他3种预测算法.基于二分图评价模型的融合算法集成化学空间、疗效空间和基因空间,构建药物候选化合物-靶标候选蛋白质交互网络,并建立交互作用预测模型,能预测出新的药物-靶标蛋白质交互作用,进而预测药物靶标,效果良好.
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丙型肝炎病毒感染相关的PRRs应答的分子机制
全球丙型肝炎病毒(HCV)感染者约为一亿七千万人,我国感染阳性率约为3.2%,HCV感染可导致肝炎、肝硬化、肝癌及肝外淋巴增生性疾病(包括巨球血症及B细胞淋巴瘤等).成年HCV感染者超过70%的人发展为慢性持续性感染[1-3].目前常用的抗病毒治疗的有效率不足50%,且费用昂贵[4].由于HCV免疫应答及逃逸机制尚不十分清楚[5],使HCV疫苗的研制也举步维艰,已有的HCV感染给社会造成了严重负担.据预测未来几十年中国因HCV感染而死亡的人数仍将继续增长,因此必须加速研究HCV感染过程及宿主应答的分子机制,发现新的抗病毒治疗的药物靶标,研制有效的HCV疫苗.
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肿瘤免疫疗法中免疫检查点的研究进展
免疫检查点(immune chenkpoint)是存在于免疫系统中的抑制性信号通路,对外周组织中免疫反应强度、持续性予以调节,防止组织损伤,并在维持自身抗原耐受性的过程中发挥作用.T细胞识别、清除肿瘤的过程受到诸多信号通路、配体/受体的严密调控.免疫检查点疗法就是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法.目前,通过抑制免疫检查点阻断信号以调节T细胞活性增强其抗肿瘤效应是肿瘤治疗热点,例如利用CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4)、PD-1(programmed cell death1)、PD-L1(programmed cell death 1 ligand)的拮抗剂以及其它药物干扰免疫检查点,可直接刺激细胞毒性T细胞的活化进而启动抗肿瘤免疫,介导持续的肿瘤抑制过程.而联合使用免疫检查点阻断剂加强肿瘤抑制效果也在进行深入研究.免疫检查点信号通路的生物学机制目前获得诸多进展,本文就一些已应用于临床的免疫检查点及其它新型免疫检查点的研究进展加以综述.
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比较基因组学在筛选抗结核药物靶标中的应用
近年来结核病发病率与死亡率明显回升,成为影响人群健康的主要传染病之一.其中耐多药结核病的威胁日益严重,是结核病临床治疗的棘手问题.
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泛素-蛋白酶体途径与恶性肿瘤关系的研究进展
细胞内蛋白质的产生和降解必须保持着动态平衡,才能维持细胞的稳态和正常功能.泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径,泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素结合酶和泛素-蛋白连接酶与靶蛋白结合形成一条多泛素链,将底物蛋白泛素化,使靶蛋白被26S蛋白酶体所识别和降解.UPP可高效并高选择性地降解细胞内蛋白质,尤其是一些短寿命的细胞周期调节蛋白、癌基因和抑癌基因产物以及变性变构蛋白等.泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,参与细胞的多种生理活动过程,比如细胞凋亡、MHC Ⅰ类抗原的递呈、细胞周期以及细胞内信号传导等,对维持细胞正常的生理功能具有十分重要的意义.当泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白的降解功能失常时,可以引起癌蛋白聚集、抑癌蛋白异常降解、突变细胞凋亡受阻和增殖加速,从而导致肿瘤的发生.UPP的异常改变不仅与恶性肿瘤的病因学有着直接关素,并且与恶性肿瘤的发展和预后有着密切的关系.
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唾液蛋白质组学研究进展
唾液蛋白质组学的研究,对于寻找疾病分子标志物和药物靶标具有重要意义,对于疾病的诊疗具有难以估量的应用前景.本文就唾液蛋白质组学研究意义、研究方法、相关技术、应用研究、存在问题和发展趋势进行综述.
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国外药物靶标开发的规律与特点分析
随着人类基因组计划的完成、基因功能的发现,以及各种高通量筛选方法的实现,药物靶标已经成为现代创新药物研发的一个重要环节.尽管如此,药物靶标的创新速率仍然维持在非常低的水平上,每年成功上市药物的分子靶标仅有3～5个是新靶标.分析国外药物靶标的开发特点和内在规律,可以为我国生物制药公司和研发机构选择合适的药物靶标提供一些有用的信息.
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基因芯片在药物靶标研究中的应用
DNA芯片技术现已广泛应用于分子生物学、运用生物学以及临床医学等领域进行DNA鉴定、定量及功能分析.本文对基因表达谱芯片技术在阿尔茨海默病、帕金森病及恶性肿瘤相关药物靶点的发现、发展等方面的进展作一综述.
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抑郁症发病机制与抗抑郁药物作用靶标
抑郁症病因复杂，其发病与心理社会因素、遗传因素、神经内分泌和中枢神经递质功能异常等多因素有关。抗抑郁药通过影响抑郁调节系统中一个或多个环节而发挥抑郁治疗作用。本文基于现有的抑郁症发病机制的各种假说，提出抑郁的发病机制可能涉及到中枢单胺类神经递质系统、神经营养物质、神经内分泌系统、神经免疫系统，以及中枢神经系统组织形态结构等方面的变化；并且从抑郁的调节机制出发，综述了抗抑郁药物的研究进展。
关键词： 抑郁 抗抑郁药物 药物靶标 单胺递质 下丘脑-垂体-肾上腺轴 -
囊泡谷氨酸转运体抑制剂研究进展
囊泡谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporter，VGLUT）是谷氨酸能神经元突出的标志物，主要分布于囊泡膜上，其功能是特异性地将胞浆中的谷氨酸转运进入囊泡内，它包括3个亚型，分别是VGLUT1、VGLUT2和VGLUT3。 VGLUT的数量和功能活性控制谷氨酸的隔离、储存和释放，进而影响突触间隙谷氨酸的水平，影响谷氨酸能突触传递。突触间隙中谷氨酸浓度过高时，可对神经元产生毒害，导致神经元的退化、衰老及死亡，终导致各种疾病。通过抑制VGLUT的表达或活性，维持谷氨酸正常浓度，可能改善病理状况。目前已报道有多种化合物对VGLUT的功能有抑制作用，如偶氮染料、取代的喹啉、脂肪酸和生物碱等。本文对潜在药物靶标VGLUT功能抑制剂的结构和功能研究进展做一综述。
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基于细胞功能的超高通量筛选在化学基因组学药物发现中的应用
尽管许多基因组靶标的功能及它们与疾病的关系仍然不清楚,但基因组信息的获得仍极大地丰富了潜在药物靶标的数量.在化学基因组学研究中,基因组靶标超高通量筛选发生在药物开发的初期,在确定靶标之前进行.靶标选择性调控剂可提供药物先导结构和药理学研究工具以鉴定靶标功能,化学基因组策略的有效实施离不开能对大量基因组靶标进行超高通量筛选的分析检测技术的运用.基于细胞功能的分析实验可以实现化学基因组学研究中超高通量筛选的目的,并且因其功能特性使其在鉴定靶标选择性调控剂时明显优于配体结合试验.
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内含肽作为药物靶标的研究进展
蛋白质剪接是内含肽介导的自我催化过程.内含肽是镶嵌在蛋白质前体中的多肽序列,可以自我催化从蛋白质前体中断裂,使两侧的外显肽连接成成熟的蛋白质.由于内含肽主要存在于微生物中,属于基因插入序列,在核酸代谢中起重要作用,这使得内含肽成为非常有吸引力的药物靶标.
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抗肿瘤反义寡核苷酸药物靶标的研究进展
肿瘤是一种多基因相关疾病,反义寡核苷酸药物可以特异性地与靶基因mRNA互补结合,封闭靶基因的表达,在肿瘤的基因治疗中独树一帜.现已发现许多基因在调节细胞增殖和衰老、细胞凋亡、细胞周期、血管生成及信号转导等方面起着重要作用,并证实它们在抗肿瘤反义治疗中可以作为有效的分子靶标.本文综述了近年来发现的抗肿瘤反义寡核苷酸的治疗靶点,并提出了多靶点反义寡核苷酸联合应用治疗肿瘤的新观念.
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T-型钙通道:一个治疗慢性疼痛的潜在靶标
慢性疼痛的治疗是一个复杂的临床问题,随着对慢性疼痛基础研究的进展,对其机制有了更多的了解.研究其生理及神经损伤后的生理变化可确定疼痛治疗的靶标.本文介绍了其中一个靶标:T-型钙通道.钙通道还有其他类型,如N-,P/Q-,L-型钙通道.到目前为止,关于钙通道的研究已有很多成果,如齐可替特(ziconotide)作用于N-型钙通道.通过动物疼痛模型证明,齐可替特可用于治疗慢性疼痛.
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药物靶标搜寻和验证方法的研究进展
药物靶标是寻找药物的基础,近年来新的药物靶标搜寻和验证方法不断出现.本文从基因、mRNA和蛋白质水平的角度综述了计算机方法、核酶、反义寡核苷酸、RNA干扰、基因芯片技术、抗体与胞内抗体、寡聚核苷酸适配子、多肽、化学发光辅助激光灭活、蛋白质组学和蛋白质微阵列在药物靶标搜寻及验证领域的应用新进展.
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药物筛选技术的研究进展
药物筛选是药物发现的主要手段之一，近年来在药物筛选的技术方面发展迅速。本文综述了药物筛选中药靶的发现、化合物样品的选择、超高通量药物筛选技术、高信息量筛选、药代动力学和毒性的高通量筛选、数据分析等方面的进展。
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氯离子通道和药物靶标
氯离子通道的生物功能非常广泛,如参与上皮细胞内液体分泌、细胞容积调控等.氯离子通道突变可引起多种疾病,如囊性纤维化、黄斑部退化、肌强直等.氯离子通道调节剂的应用也非常广泛,其中γ氨基丁酸A(GABAA)受体氯离子通道调节剂已在临床上使用,其他小分子调节剂正在临床前研究或临床试验阶段.本文主要讨论靶向氯离子通道药物的应用前景.
