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β－片层阻断肽用以治疗阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病是常见的神经退行性疾病，使患者出现记忆和多种认知能力上的损害，并导致患者终死亡。大脑内β－淀粉样肽聚集是阿尔茨海默病发病机理的中心事件，而β－淀粉样肽的β片层折叠结构是β－淀粉样肽聚集的基础。β片层阻断肽是一种可以阻止和／或逆转β片层形成的寡肽，被认为是极具前景的治疗阿尔茨海默病药物的方向之一。本文对近年来β片层阻断肽的研究进展做一综述。
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β片层阻断肽对AD模型小鼠学习记忆及PI3K/AKT信号通路的影响
目的:观察β片层阻断肽H102对阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆的影响,探讨其是否通过PI3K/AKT参与Aβ代谢.方法:(1)将APP/PS1双转基因小鼠随机分为模型组和H102给药组,设同月龄同背景的C57BL/6J为正常对照组.H102给药组采用鼻腔给药,5μL/d.通过Morris水迷宫检测不同组小鼠的空间记忆能力的改变.(2)采用免疫组化、RT-PCR及Western blot技术检测PI3K/AKT信号通路相关蛋白P85、pAKT的表达.结果:(1)Morris水迷宫检测显示H102给药组在定位航行实验以及空间探索实验均优于模型组,且具有统计学意义.(2)PI3K的mRNA在模型组中显著降低,在H102给药组水平显著增高;ITGB5的mRNA水平在模型组升高,在H102给药组中明显下调,在H102给药组和模型组之间有显著差异.(3)与模型组比较H102给药组PI3K(P85)与pAKT的表达量有明显升高.(4)PI3K和AKT免疫组化染色显示H102给药组的阳性细胞在大脑皮层和海马较模型组有显著增加.结论:H102通过激活PI3K/AKT信号通路,使胰岛素降解酶表达增加,进而加强了Aβ的降解,达到治疗AD的作用.
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β片层阻断肽H102对双转基因AD模型小鼠脑内LPL和PPAR-γ表达的影响
目的:通过观察β片层阻断肽H102对PS1/APP双转基因阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆能力以及脑中脂蛋白脂酶(LPL)及PPAR表达的影响,探究H102对AD治疗作用的可能机制.方法:将AD模型小鼠随机分为模型组和H102治疗组,并将同月龄同背景C57BL/6J小鼠设为正常对照组,H102治疗组小鼠鼻腔给予H102药液,5μL/d;模型组及正常组小鼠鼻腔给予辅料溶液,5μL/d.连续给药4周后进行Morris水迷宫测试,检测小鼠学习记忆能力,并应用实时定量荧光PCR(real-timePCR)技术、Western Blot技术以及免疫组化法,观察小鼠脑内LPL和PPAR-γ表达的改变.结果:Real-time PCR技术、WesternBlot技术以及免疫组化法均显示,与模型组小鼠相比,H102治疗组小鼠脑内LPL和PPAR-γ的表达显著增加(P<0.05).结论:β片层阻断肽H102能够增加AD小鼠脑内LPL的表达,从而进一步促进Aβ的细胞内吞与降解,PPAR-γ可能参与其中.
关键词： β片层阻断肽 阿尔茨海默症 脂蛋白脂酶 PPAR-γ PS1/APP双转基因小鼠 -
H102衍生物对β淀粉样蛋白聚集的抑制作用
目的:比较6种β片层阻断肽(H102、H102-1、H102-2、H102-3、DH102、LD-7)对β淀粉样蛋白(Aβ)聚集及纤维形成的影响,并进行药物筛选.方法:运用硫磺素T(ThT)荧光法以及傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)分析6种β片层阻断肽对Aβ1-42聚集的影响.结果:6种β片层阻断肽及对照组维生素E对Aβ1-42聚集和纤维抑制率分别为:( 14.168±0.038)％、(9.725±0.023)％、(22.535±0.013)％、(8.586±0.035)％、(5.37±0.019)％、(9.599±0.012)％、( 12.736±0.026)％,提示H102-2的效果佳;FT-IR结果也以H102-2的效果佳.结论:H102-2对β淀粉样蛋白聚集和纤维抑制效果佳.
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β片层阻断肽H102对PAP小鼠脑内ERK信号转导通路的影响
目的：研究β片层阻断肽H102对PAP双转基因小鼠脑内ERK信号转导通路的激活作用。方法将PAP双转基因小鼠随机分为模型组和给药组，每组10只，设同背景C57BL/6J小鼠为对照组。给药组每日鼻腔给予H102溶液（5.8 mg/kg）5μL，对照组、模型组每日鼻腔给予等体积H102空白辅料溶液。30 d后行Morris水迷宫测试。之后采用免疫组化及免疫印迹技术观察小鼠脑组织内RAS、P-MEK及P-ERK蛋白的表达变化。结果（1）Morris水迷宫测试。模型组小鼠学习记忆能力较对照组显著降低，给药组较模型组显著提高（均P<0.05）。（2）免疫组化及免疫印迹检测结果。模型组脑内RAS、P-MEK及P-ERK表达较对照组显著降低，给药组蛋白表达较模型组显著增高（均P<0.01）。结论β片层阻断肽H102可激活PAP双转基因小鼠脑内ERK信号转导通路，增加神经细胞PAS、P-MEK及P-ERK的含量，改善PAP小鼠学习记忆能力。
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β片层阻断肽对淀粉样β蛋白聚集和毒性的抑制作用
目的 比较6种(K7,L5,H100,H101,H102,H103)β片层阻断肽对淀粉样β蛋白(Aβ)纤维形成及细胞毒性作用的影响,并进行药物筛选.方法 运用硫黄素T(ThT)荧光法、电子显微镜技术(EM)以及噻唑蓝(MTT)法分析6种B片层阻断肽对Aβ1-42聚集和毒性的影响.结果 6种β片层阻断肽对Aβ1-42的聚集和纤维抑制率分别为:(0.620±0.020)%、(25.740±0.011)%、(-0.470±0.020)%、(24.790±0.010)%、(27.840±0.009)%、(14.910±0.022)%,EM和MTT结果 也以H102效果佳.结论 H102对淀粉样β蛋白聚集和毒性抑制效果佳.
