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4-((4-((2-取代苯氧基)乙基)-1-哌嗪)-甲基)-1,2-二氢喹啉-2-酮类化合物的合成及体外α-受体拮抗活性
目的研究DDPH类似物1,2-二氢喹啉-2-酮类化合物的合成及其体外α-受体拮抗活性.方法通过酰化、溴代、环合和取代反应等合成目的物;推测了异常中间体3-溴-4-溴甲基-1,2-二氢喹啉-2-酮(5)和3-溴-4-甲基-1,2-二氢喹啉-2-酮(6)的生成机理;测定目的物的体外α-受体拮抗活性. 结果设计、合成了12个新化合物II1～6和IV1～6,其中6个目的物1,2-二氢喹啉-2-酮类(IV1～6)的结构经IR,1HNMR,MS和HRMS确证;IV3,IV4和IV6对兔主动脉环抑制作用较明显.结论化合物IV3,IV4和IV6显示了一定的抑制活性,值得进一步研究.
关键词： DDPH 1 2-二氢喹啉-2-酮 反应机理 α-受体拮抗剂 -
DDPH逆转增生后PASMC的时间相关性研究
目的 研究DDPH对低氧内皮细胞条件培养液(HECCM)促肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增生后的逆转效应及时问相关性,探讨DDPH使增生后PASMC恢复为正常收缩表型的时间.方法 利用HECCM建立猪PASMC增生模型;采用细胞培养、改良的四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)、免疫细胞化学染色测定α平滑肌肌动蛋白(α-SM-actin)等方法观察HECCM的促PASMC增生作用,及DDPH对PASMC增生后的逆转效应,并观察逆转效应与DDPH作用的时间相关性.结果 (1)HECCM促PASMC增生后,PASMC由收缩表型转化为合成表型,胞质内的α-SM-actin含量下降,具有一定时间相关性.(2)在HECCM促PASMC增生后,加入DDPH可使PASMC由合成表型逆转为收缩表型,α-SM-actin含量回升,具有一定时间相关性.结论 DDPH对HECCM促PASMC增生有逆转效应并呈一定时间相关性,DDPH作用一定时间后PASMC表型可基本逆转恢复至正常.
关键词： DDPH α-SM-actin 肺动脉平滑肌细胞 表型逆转 低氧 -
2,4-二甲氧基苯乙胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂的合成、生物活性研究
目的 设计合成苯乙胺类α1-肾上腺素受体(α1-AR)拮抗剂,并研究它们对大鼠肛尾肌收缩功能的影响.方法 以DDPH为先导化合物设计合成了11个新化合物,以2,6-二甲基苯酚为原料经多步反应得中间体卤代苯氧丙酮,再经还原胺化得目标物.运用大鼠肛尾肌收缩功能实验测定目标物的拮抗活性.结果 共合成了11个目的 物,其结构经IR、HRMS、1H-NMR确证.结论 生物活性测试显示大部分目标化合物均具有一定的α1-AR拮抗活性,化合物Ⅲk拮抗作用和DDPH接近.
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1-苯乙基（或3，4-二甲氧基苯乙基）-4-取代芳氧基哌啶类化合物的合成及其降压活性
目的：寻找高效低毒的抗高血压药物。方法：以DDPH为先导化合物，在保留其分子中苯乙胺及芳氧烷胺两部分基本结构的基础上，在分子中引入吡啶结构，设计合成了10个1-苯乙基（或3，4-二甲氧基苯乙基）-4-取代芳氧基哌啶类化合物(Ⅰ)，其结构经元素分析，红外光谱，核磁共振氢谱和质谱确证。结果：初步的药理实验表明，大部分化合物具有不同程度的降压活性，其中化合物Ⅰ3和Ⅰ4的降压作用比DDPH强，且作用时间长。结论：实验结果与设计思想相符，为进一步修饰DDPH的结构提供了依据。
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1-(3-和4-氟-2,6-二甲基苯氧基)丙酮的合成
目的合成1-(3-氟-2,6-二甲基苯氧基)丙酮(Ⅱa)和1-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)丙酮(Ⅱb).方法两化合物均以2,6-二甲基苯酚(Ⅷ)为起始原料,经硝化、还原、Schiemann反应、缩合制得,但在合成这两个目标化合物时,所采用的硝化试剂、保护基团、去保护基团顺序及氟化条件均有所不同.结果合成出(Ⅱa)、(Ⅱb)及3-氟-2,6-二甲基苯酚(Va),未见文献报道,经波谱数据及元素分析确证其结构.结论新合成的两个氟化合物Ⅱa和Ⅱb将作为合成DDPH苯环氟取代物的中间体.
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1-(2,6二甲苯氧基)-2-(3,4二甲基苯乙胺基)丙烷酸盐(DDPH)对大鼠离体子宫平滑肌收缩性能的影响
目的:研究DDPH对多种物质诱导大鼠离体子宫平滑肌收缩的抑制作用.方法:离体子宫平滑肌实验方法.结果:DDPH和维拉帕米对KCl,缩宫素,高K+除极化后CA2+诱导大鼠离体子宫平滑肌收缩均产生抑制作用,对CaCL2累积量效曲线均呈非竞争性拮抗效应,pD'2值分别为4.32和7.43.DDPH和维拉帕米均能抑制缩宫素诱导依赖细胞内Ca2+收缩反映,对依赖细胞外Ca2+的收缩均无明显影响.结论:DDPH对子宫平滑肌有较好的松弛作用.
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DDPH对多种物质所致豚鼠离体胆囊平滑肌收缩的抑制作用
目的:研究DDPH对多种物质所致离体胆囊平滑肌收缩的抑制作用.方法:离体胆囊平滑肌实验方法.结果:组胺、乙酰胆碱、CaCl2均可引起胆囊收缩,其收缩量效曲线的pD2值分别为5.35、7.22和3.04,不同浓度的DDPH可压低这些物质引起的胆囊收缩量效曲线,其pD值分别为3.70、4.31和4.03.DDPH和维拉帕米均能抑制K+所致胆囊平滑肌收缩,它们的IC50值分别为11.22和3.16μmoI·L-1.结论:DDPH对胆囊平滑肌有较好的松驰作用.
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DDPH对多种介质所致豚鼠离体气管平滑肌收缩的影响
目的:研究DDPH对多种介质引起的豚鼠离体气管平滑肌收缩的影响.方法:离体器官平滑肌实验法.结果:不同剂量的DDPH可非竞争性抑制Hist,ACh及Ca2+的作用,使它们的量效曲线非平行右移,大反应变低,其pD'2值分别为4.09,3.95,3.85.DDPH还抑制K+所致气管平滑肌收缩,但作用较维拉帕米弱,它们的IC50值分别为11.75和1.58μmol/L.结论:DDPH通过非竞争性Ca2+拮抗作用使豚鼠气管平滑肌松弛.
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1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤的保护作用
目的:研究1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH)对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤的保护作用.方法:采用Langendorff大鼠离体心脏灌流技术,结扎冠状动脉前降支(LAD)40 min,复灌120 min后复制出大鼠离体心脏缺血再灌注损伤模型,观察DDPH对大鼠离体心脏左心室功能、心肌梗死范围、脂质过氧化及超微结构损伤的影响.结果:DDPH能显著改善大鼠离体心脏左心室功能,明显缩小心肌梗死范围,能显著提高大鼠心肌组织中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,降低心肌脂质过氧化代谢产物丙二醛(MDA)含量,减少心肌超微结构损伤.结论:DDPH对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤有保护作用,其作用机制可能与抑制氧自由基的生成和脂质过氧化作用有关.
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低氧内皮细胞条件培养液和DDPH对肺动脉平滑肌细胞骨桥蛋白基因及α平滑肌肌蛋白表达的影响
目的:研究低氧内皮细胞条件培养液(HECCM)和DDPH对肺动脉平滑肌细胞(PASMC)骨桥蛋白(OPN)基因表达和α平滑肌肌动蛋白(α-SM-actin)的影响,进而探讨DDPH对增殖后PASMC的逆转效应.方法:利用HECCM建立猪PASMC的增殖模型;采用细胞培养、改良的四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)、免疫细胞化学染色测定α-SM-actin、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测OPN基因表达等方法观察HECCM的促PASMC增殖作用, 以及DDPH对增殖后PASMC α-SM-actin和OPN表达的影响.结果:(1)HECCM促PASMC增殖后,PASMC的α-SM-actin含量降低而其OPN基因表达上调;(2)HECCM促PASMC增殖后,加入DDPH可使PASMC的α-SM-actin含量回升,OPN表达下调.结论:DDPH对HECCM促PASMC增殖有逆转效应,可使增殖后PASMC由合成表型逆转为正常收缩表型.
关键词： DDPH α-SM-actin 骨桥蛋白 低氧 肺动脉平滑肌细胞 -
动态观察实验性高脂血症对血管内皮活性物质含量及其基因表达的影响以及DDPH的内皮细胞保护作用
目的观察在高脂血症动物模型形成过程中不同程度的高血脂以及DDPH对动脉血中NO、ET-1含量以及动脉壁eNOS、内皮素-1 基因表达的影响.方法在实验性家兔高脂血症模型基础上,采用半定量逆转录多聚酶链式反应(RT-PCR)等技术,观察了不同时期的高脂血症对内皮素及一氧化氮代谢的影响以及DDPH的干预作用. 结果不同时期的高脂饮食可造成不同程度的高脂血症,相应的血管内皮细胞的内皮素-1和一氧化氮的代谢紊乱也有所不同:轻、中度高脂血症可引起eNOS 及内皮素-1 mRNA表达水平升高和外周血ET-1含量增高;而重度高脂血症可引起eNOS 及内皮素mRNA表达水平下降和外周血NOP、ET-1浓度降低;DDPH(ig)可明显降低实验性家兔的高血脂,并同时促进一氧化氮代谢产物(NOP)、E T-1含量的升高和eNOS、ET-1 mRNA的表达.结论不同程度的高脂血症对血管内皮活性物质及其基因表达的影响是不同的.DDPH可保护血管内皮细胞,恢复血管活性物质合成和释放 ,从而恢复血管的反应性.
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DDPH在低氧内皮细胞条件培养液促肺动脉平滑肌细胞增殖中对c-fos和c-myc表达的影响
目的在细胞水平研究1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐(DDPH)在低氧内皮细胞条件培养基(HECCM)促肺动脉平滑肌细胞(PASMC)的增殖过程中对c-fos和c-myc表达的影响.方法采用MTT比色法作为HECCM促PASMC的增殖指标,采用核酸斑点杂交法检测c-fos与c-myc mRNA的相对表达量,同时观察DDPH对它们的影响.结果低氧可刺激内皮细胞产生某些因子,经旁分泌作用促进PASMC的c-fos和c-myc基因转录以及促使PASMC增殖.DDPH能显著抑制HEC-CM促PASMC的增殖作用以及下调c-fos和c-myc mRNA的表达量.结论DDPH能显著抑制HECCM促PASMC的增殖作用,其作用机制可能是通过下调C-fos和C-myc mRNA的表达量来实现的.
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DDPH和生长因子对肺动脉平滑肌细胞凋亡的作用
运用原位末端转移酶标记技术(TUNEL)和流式细胞分析术(FCM)检测经1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐(DDPH)、血小板源性生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)、低氧内皮细胞条件培养液(HECCM)作用后,肺动脉平滑肌细胞(PASMC)凋亡的变化;结合FCM对各组PASMC生长周期的分析,比较不同因素对PASMC的影响差异.结果发现:DDPH组平滑肌细胞(SMC)凋亡指数显著高于对照组,PDGF、b-FGF、HECCM各组SMC凋亡指数显著低于对照组;PDGF、b-FGF、HECCM 3组通过生长限制点G1/S(S+G2/M期)细胞的比率均显著高于对照组,尤以PDGF组高,而DDPH组低于对照组.提示:DDPH能够抑制PASMC增殖并诱导其凋亡,而PDGF、b-FGF等生长因子则起相反作用.
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DDPH对脑缺血的保护作用及其机制的研究
采用家兔急性脑缺血及缺血再灌注模型，观察了DDPH对缺血及缺血复灌时脑组织内Ca2+，Na+，K+等离子及NOs(一氧化氮合酶)与MDA(丙二醛)含量的影响，实验发现DDPH 8 mg／kg于缺血前静脉注射，可明显降低NOS的活性，减少MDA的含量，并可减少由缺血所致脑组织内Ca2+，Na+等离子的含量。结果提示，DDPH对动物脑缺血具有一定的保护作用。
