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吡格列酮对阿霉素所致小鼠心脏毒性保护作用
目的 研究吡格列酮对阿霉素所致的小鼠心脏毒性的保护作用.方法 8周龄健康雄性C57BL/6J小鼠28只,随机分为对照组、模型组、药物组(灌胃吡格列酮)和联合组(灌胃吡格列酮和腹腔注射GW9662),每组7只,后3组腹腔注射阿霉素5 mg/kg,每周1次,持续4周,累积剂量达20 mg/kg.4周后,存活小鼠进行相关检测,苏木精-伊红染色、Tunel染色、Western blot法及RT-PCR法检测小鼠心脏受损及凋亡情况.结果 与对照组比较,模型组LVEF、短轴缩短率、心脏质量/胫骨长度、心肌细胞横截面积下降(P＜0.05);心房钠尿肽(ANP)及B型钠尿肽(BNP)表达上调和细胞凋亡增加(P＜0.05).与模型组比较,药物组LVEF、短轴缩短率、心脏质量/胫骨长度、心肌细胞横截面积上升[(78.41±4.80)％ vs (62.24±4.50)％,(46.63±5.09)％ vs (33.35±3.35)％,(7.07±0.52)mg/mm vs (5.87±0.09)mg/mm,(191.93±9.52)μm2 vs (115.79±10.61)μm2,P＜0.05)];ANP、BNP相对水平和细胞凋亡比下调[0.21±0.06 vs 1.22±0.18,0.28±0.04 vs 0.82±0.06,(6.40±2.09)％ vs (61.34±3.28)％,P＜0.05)];联合组抑制药物对小鼠心功能和凋亡的改善(P＜0.05).结论 吡格列酮可能通过作用于过氧化物酶体增殖物激活受体γ介导其对阿霉素所致的小鼠心功能降低和心肌凋亡的保护作用.
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多柔比星心脏毒性防治策略研究进展
多柔比星(DOX)的临床应用受到潜在的致命心脏毒性的限制. 增强DOX的抗癌作用同时减少相关的心脏毒性一直是近年来研究的热点.目前可能的方法包括使用心脏保护药物、DOX衍生物以及改变给药方式.本文结合近年来的研究进展提出防治DOX心脏毒性的新思路,试图找到既能发挥抗癌功效、又能起到心脏保护作用的靶点和药物.
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构建用于预测中药化学成分心脏毒性的定量构效关系模型
目的:当前用于预测心脏毒性的定量构效关系(quantitative structure-activity relationship, QSAR)模型仅限于hERG通道抑制作用这一机制,应用范围较狭窄.本研究旨在构建包含各类心脏不良反应的QSAR模型,以应用于中药化学成分潜在心脏毒性的预测.方法: 从Toxicity Reference Database(ToxRefDB)和Side Effect Resource(SIDER)数据库中共收集1 109个具有心脏毒性的化合物和789个不具有心脏毒性的化合物作为构建QSAR模型的训练集,应用ADMET Predictor软件计算、筛选分子描述符,通过两种算法(支持向量机和人工神经网络)依次纳入不同数量分子描述符分别构建QSAR模型,通过10折交叉验证方法进行内部验证选择优模型,然后通过查阅文献及数据库共收集19种具有心脏毒性和10种不具有心脏毒性的中药化学成分作为外部验证集,评价所建QSAR模型对于中药化学成分心脏毒性预测的适用性.结果: 经筛选后共有220种分子描述符参与建模,用支持向量机算法所建的优模型为包含87种分子描述符的模型,其内部验证结果显示模型灵敏度为71%,特异度为70%,约登指数(Youden's index)和马修斯相关系数(Matthews correlation coefficient)均为0.41.用人工神经网络算法所建的优模型为包含13个神经元及87种分子描述符的模型,其内部验证结果显示模型灵敏度为78%,特异度为77%,约登指数和马修斯相关系数均为0.54.通过29种中药化学成分验证显示,支持向量机模型外部验证结果灵敏度为95%,特异度为40%,整体预测的准确率达到76%;人工神经网络模型外部验证结果灵敏度为95%,特异度为60%,整体预测的准确率达到83%.结论:应用人工神经网络算法构建的模型预测能力要优于支持向量机算法构建的模型,通过已知毒性的中药化学成分验证表明,此QSAR模型有良好的灵敏度和预测准确率,可以用于中药化学成分心脏毒性的预测.
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二丁酰环磷腺苷钙预防多柔比星化疗后亚急性心脏毒性的临床研究
目的 观察二丁酰环磷腺苷钙预防多柔比星多疗程化疗所致亚急性心脏毒性的疗效.方法 将乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤患者47例,随机分为两组,实验组24例,对照组23例,实验组采用化疗联合使用注射用二丁酰环磷腺苷钙;对照组单纯采用含多柔比星的化疗方案.两组患者均按要求完成4周期化疗,观察两组化疗前48小时、2周期化疗后1周、4周期化疗后1周心电图及左心室射血分数(LVEF),N端B型脑钠肽前体(NT-proBNP),心肌肌钙蛋白I(cTnI),肌酸激酶同工酶(CK-MB)的变化.结果 实验组2周期及4周期化疗后心电图的异常率、LVEF下降百分比、cTnI、NT-proBNP和CK-MB的水平升高均小于对照组(P<0.05).结论 注射用二丁酰环磷腺苷钙可以减轻多柔比星多疗程化疗所致的亚急性心脏毒性.
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阿霉素的心肌毒性机制研究进展
阿霉素亦称多柔比星,是从一种真菌菌株中提取的有抗肿瘤作用的蒽环类抗生素,属周期非特异性抗肿瘤药物,能有效抑制DNA和RNA的合成,对各生长周期的肿瘤细胞均有杀灭作用.阿霉素和道诺霉素(又名柔红霉素)结构类似,后者初发现于20世纪50年代,并在20世纪60年代成功治愈了急性白血病和淋巴瘤,但在1967年发现其可引发致命的心脏毒性.阿霉素是在道诺霉素结构基础上经改造而得,其作用机制和道诺霉素相似,特点是抗肿瘤作用更强且抗瘤谱广,因此广泛用于各种恶性肿瘤的治疗,但阿霉素仍存在剂量依赖性的心脏毒性,因而限制了其临床用量的增加.如何在不影响其抗肿瘤作用的前提下,抑制或减弱其心脏毒性成为研究者努力的方向.目前对阿霉素的心脏毒性机制了解尚不太清楚,除了经典的学说如自由基、钙超载及线粒体损伤等外,细胞自噬在阿霉素致心脏毒性中的作用越来越引起人们的关注.现就阿霉素心脏毒性表现、毒性发生机制和治疗措施方面的进展综述如下.
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心脉隆注射液对蒽环类药物致肿瘤患者心脏毒性作用的影响
目的 探讨心脉隆注射液对蒽环类药物致肿瘤患者心脏毒性作用的影响.方法 选取2015年3月—2017年2月吉林大学第一医院收治的采用蒽环类药物化疗的恶性肿瘤患者94例,根据用药方法分为观察组和对照组,每组47例.对照组采用蒽环类药物,观察组在对照组基础上加用心脉隆注射液.比较两组治疗前、治疗3个月后心脏结构、心脏功能和心电活动变化.结果 治疗后,两组左心室收缩末期内径(LVISD)、左心室舒张末期内径(LVIDD)均高于治疗前(P<0.05),且观察组LVISD、LVIDD低于对照组(P<0.05);治疗后两组左心室射血分数(LVEF)低于治疗前(P<0.05),对照组舒张早期和晚期充盈速度比值(E/A)低于治疗前(P<0.05);但观察组LVEF、E/A高于对照组(P<0.05).治疗后,两组肌钙蛋白、B型利钠肽、肌红蛋白均高于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.05);治疗后,对照组ST-T段改变、心动过速、房室传导阻滞、房性期前收缩、室性期前收缩发生率高于治疗前及观察组(P<0.05).两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 心脉隆注射液辅助治疗在蒽环类药物治疗恶性肿瘤中,可显著降低其所致心脏毒性作用.
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以表阿霉素为基础的化疗对乳腺癌合并糖尿病患者心脏毒性的影响
目的 分析目前临床常用的以表阿霉素为基础的化疗对合并糖尿病的女性乳腺癌患者的心脏毒性.方法 选择2013年10月-2015年10月于河北医科大学第四医院乳腺中心行根治性肿瘤切除术后经病理检查明确为诊断乳腺癌的女性患者108例,均预行以表阿霉素为基础的化疗(表阿霉素+环磷酰胺),3周为1个疗程,共6个疗程.其中合并2型糖尿病患者55例作为糖尿病化疗组,不合并糖尿病患者53例作为非糖尿病化疗组.同时期于内分泌科门诊入选年龄匹配的无乳腺癌的女性2型糖尿病患者50例作为糖尿病对照组.乳腺癌患者均于应用化疗方案前(基线时)及化疗结束后、糖尿病对照组于入组时及4.5个月后测定常规指标、多普勒超声检查指标及氧化应激指标.结果 糖尿病化疗组终入选50例患者,非糖尿病化疗组终入选50例患者.基线时,糖尿病化疗组与糖尿病对照组总胆固醇、三酰甘油、糖化血红蛋白均高于非糖尿病化疗组(P<0.05);化疗结束后,3组患者Δ体质指数、Δ血压、Δ血红蛋白、Δ总胆固醇、Δ三酰甘油、Δ糖化血红蛋白比较(P>0.05).基线时,糖尿病化疗组及糖尿病对照组左房室瓣舒张早期血流速度/左房室瓣舒张早期运动速度(E/Ea)高于非糖尿病化疗组(P<0.05);化疗结束后,糖尿病化疗组ΔEa低于糖尿病对照组及非糖尿病化疗组,ΔE/Ea高于糖尿病对照组及非糖尿病化疗组(P<0.05).基线时,糖尿病化疗组及糖尿病对照组血清超氧化物歧化酶(SOD)低于非糖尿病化疗组,丙二醛(MDA)高于非糖尿病化疗组(P<0.05);化疗结束后,3组ΔSOD、ΔMDA组间两两比较,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 以表阿霉素为基础的化疗导致女性乳腺癌合并糖尿病患者出现了明显加重的心脏舒张功能受损,提示同时合并糖尿病加重了以表阿霉素为基础的化疗对心脏的损害.
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高敏感性心肌肌钙蛋白Ⅰ用于监测蒽环类药物治疗患者心脏毒性的临床价值
目的:探讨高敏心肌肌钙蛋白 I (hs-cTnI)对接受蒽环类药物化疗的白血病患者心脏毒性的监测价值.方法:选择2013年1月～2016年12月我科收治的急性髓细胞性白血病患者160例作为研究对象.患者被随机均分为常规化疗组和右丙亚胺组(在常规化疗前30min接受右丙亚胺) ,均接受化疗6个月.观察比较两组化疗前后不同时间点血清hs-cTnI水平、心脏毒性事件发生率.比较不同血清hs-cTnI水平组间心脏毒性事件发生率,采用受试者工作特征曲线(ROC)分析血清hs-cTnI对心脏毒性的预测价值.结果:与化疗前比较,化疗后两组各个周期的血清hs-cTnI水平均显著升高(P均＝0.001) ,且随着时间推移,其水平逐渐升高.与常规化疗组比较,右丙亚胺组自第2个月起血清hs-cTnI水平[第2个月: (7.59 ± 0.85)×10－2ng/ml比(7.27 ± 0.86)×10－2ng/ml]显著降低, P＜0.05或＜ 0. 01 .右丙亚胺组总心脏毒性事件发生率显著低于常规化疗组(5. 00% 比 25.00%) , P＝0.001 .血清hs-cTnI＞0.100ng/ml组的心脏毒性事件发生率显著高于血清 hs-cTnI≤0.100ng/ml组(31.25% 比4.17%) , P＝0.001 . ROC曲线显示,血清 hs-cTnI预测此类患者发生心脏毒性的 AUC为 0.825 ,截断值为0.121ng/ml ,灵敏度为90.27%,特异度为92.35%.结论:接受蒽环类药物化疗的白血病患者在化疗早期即出现血清hs-cTnI水平升高,其对心脏毒性事件的发生具有较高预测价值.
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布比卡因的心脏毒性与HERG通道功能
人类HERG相关基因(human ether-a-go-go-related gene)编码的钾离子通道,是人类心肌重要的电压依赖性、快激活、延迟整流型钾离子通道,在心肌动作电位复极过程中起着至关重要的作用.多菲利特(dofetilide)、E-4031、和MK-499等药物能抑制延迟整流型钾电流,从而延长动作电位时程,其心电图主要表现为QT间期的延长.有实验研究显示微摩尔浓度的布比卡因即可阻断HERG通道,延长QT间期.而某些HERG通道激动剂具有增加该通道电流缩短QT间期的作用.本文从HERG通道的结构和功能、HERG激动剂作用机理、HERG通道与长QT综合征、布比卡因心脏毒性的关系等几个方面进行综述.
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纽兰格林-1通过抑制细胞自噬降低阿霉素所致的心肌细胞损伤
目的 探索细胞自噬在纽兰格林-1(neuregulin-1,NRG-1)保护阿霉素所致心肌细胞损伤中的作用,并进行相关信号通路的分析和机制探讨.方法 分离并培养1～2 d SD大鼠乳鼠原代心肌细胞,将细胞随机分为正常对照组、阿霉素组(1μmol/L)、NRG-1组(1μg/ml)、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂LY294002组(10μmol/L)、抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸组(NAC组,50μmol/L).蛋白免疫印迹法(Western Blot,WB)检测自噬相关蛋白LC3Ⅱ、Beclin 1的水平以及Akt总蛋白及其磷酸化水平.转染GFP-LC3质粒检测细胞自噬水平.利用荧光探针2′,7′-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFA-DA)检测细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平.结果 与阿霉素组相比,纽兰格林-1可以抑制阿霉素所致的细胞自噬相关蛋白Beclin 1[(3.48±0.84)比(1.94±0.75),P<0.05]、LC3Ⅱ[(2.26±0.78)比(0.94±0.48),P<0.05]的表达水平,以及GFP-LC3阳性细胞数(P<0.05),以及抑制细胞内ROS[(174±3.8)比(114±2.4),P<0.05]的水平,NAC联合阿霉素组与纽兰格林-1联合阿霉素组取得的效果大体一致.与阿霉素组相比,NRG-1联合阿霉素组可使丝氨酸-苏氨酸激酶(Akt)的磷酸化水平显著升高[(1.12±0.54)比(2.18±0.62),P<0.05].与NRG-1联合阿霉素组相比,加用PI3K抑制剂LY294002可使Akt的磷酸化水平下降[(2.18±0.62)比(1.04±0.82),P<0.05],细胞自噬相关蛋白Beclin 1[(1.26±0.71)比(4.63±0.72),P<0.05]、LC3Ⅱ[(1.96±0.57)比(5.02±0.81),P<0.05]和细胞内ROS[(102±4.5)比(157±4.9),P<0.05]的表达水平升高.结论 NRG-1对心肌细胞自噬的调节是通过PI3K/Akt/ROS信号通路来实现的.
