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内皮素A受体拮抗剂BQ-123对蛛网膜下腔出血大鼠学习记忆能力及海马区神经细胞自噬的影响
目的：探讨BQ-123对蛛网膜下腔出血(SAH)大鼠学习记忆及海马区神经细胞自噬的影响。方法72只成年雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为假手术组(n=24)、SAH模型组(SAH组，n=24)和BQ-123组(n=24)。二次注血法建立大鼠SAH模型，假手术组不注血，BQ-123组于造模前30 min侧脑室注射BQ-12318μg。分别于术后6 h、24 h、72 h、144 h应用穿梭箱测试大鼠遭受电击时被动回避潜伏期(PAL)、主动回避反应率(AARR)；HE染色观察海马区神经细胞形态变化；免疫组化检测自噬相关因子Beclin-1和LC3-Ⅱ的表达。结果与假手术组比较，SAH组各时间点PAL延长(P<0.05)，AARR降低(P<0.05)，海马区神经元数量减少(P<0.05)， Beclin-1、LC-3Ⅱ蛋白阳性细胞增加；与SAH组比较， BQ-123组各时间点PAL缩短(P<0.05)， AARR升高(P<0.05)，海马区神经元数量增加(P<0.05)，Beclin-1、LC-3-Ⅱ蛋白阳性细胞数增加。结论 BQ-123可促进SAH大鼠学习记忆功能恢复，其机制可能与激活海马区神经细胞自噬有关。
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雷米普利与BQ-123合用对大鼠在体心肌缺血/再灌注损伤的保护作用
目的:研究雷米普利与BQ-123合用对大鼠在体心肌缺血/再灌注损伤的影响.方法:健康雄性Wistar大鼠随机分为5组,制备缺血30 min再灌注120 min模型,采用雷米普利、BQ-123单用及两药联合应用的方式处理实验动物.观察两药合用对大鼠在体心肌缺血/再灌注损伤的保护作用.观察动物心率、血压、心电图ST-段变化,记录缺血期室性心律失常;检测血浆CK及LDH活力;心肌HE染色和TTC染色,定性和定量检测心肌梗死情况.结果:与I/R组比较,各给药组ST-段均明显降低;缺血期室性心律失常(VA)出现时间明显推迟且持续时间明显缩短,联合给药组作用更为显著;心律失常发生率明显降低;血浆CK及LDH活力显著降低且联合给药组降低更为显著;梗死面积明显缩小,心肌损伤程度明显减轻,其中联合给药组变化更为显著.结论:雷米普利、BQ-123单用及联合应用均对大鼠在体心肌缺血/再灌注损伤有保护作用,且两药合用在推迟缺血期VA的出现时间,缩短其持续时间,减少CK及LDH漏出,缩小心肌梗死面积方面优于两药各自单用.
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大鼠肢体缺血再灌注后内皮素-1含量的变化及BQ-123的干预作用
①目的探讨肢体缺血再灌注(LIR)后内皮素-1(ET-1)含量的变化及BQ-123的干预作用.②方法采用大鼠肢体缺血再灌注损伤模型,将Wistar大鼠随机分8组,即:对照组、单纯缺血组、再灌注0.5、2、4、6、10小时组与BQ-123组,分别测定血浆LDH、CK活性、ET-1水平及骨骼肌中MDA含量、ET-1放免活性和组织湿/干重比值.③结果 IR各组与对照组比较,血浆和骨骼肌的各项生化指标显著增高(P<0.01 or P<0.05);BQ-123组与再灌注4小时组比较,各项指标明显降低(P<0.01 or P<0.05).④结论 ET-1可能参与了肢体缺血再灌注损伤.BQ-123可减轻肢体缺血再灌注损伤,对骨骼肌有保护作用.
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内皮素A受体拮抗剂BQ-123对蛛网膜下腔出血大鼠学习记忆功能的影响
目的 探讨内皮素A受体拮抗剂BQ-123对蛛网膜下腔出血( SAH)大鼠学习记忆功能的改善作用及机制.方法 成年雄性SD大鼠随机分为Sham组、SAH组和BQ-123组;枕大池二次注血法建立SAH模型,BQ-123组经侧脑室注射BQ-123溶液给药剂量为18 μg;穿梭箱检测大鼠学习记忆功能;HE染色观察海马区神经细胞形态结构变化;免疫组织化学染色检测自噬相关因子Beclin-1和LC3-Ⅱ的表达水平.结果 与Sham组比较,SAH组学习记忆能力显著下降( P<0. 05),海马区神经细胞数量显著减少(P<0. 05),Beclin-1和LC3-Ⅱ的表达明显升高(P<0. 05);与SAH组相比,BQ-123组学习记忆能力得改明显改善(P<0. 05),海马区神经细胞丢失数量明显较少(P<0. 05),Beclin-1和LC3-Ⅱ的表达明显升高(P<0. 05).结论 BQ-123干预可减轻SAH损伤造成的学习记忆功能障碍,其机制与可能与调控海马区神经细胞自噬有关.
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内皮素通过后区易化大鼠延髓腹外侧头端区神经元活动
在35只切断双侧缓冲神经、用氨基甲酸乙酯-α-氯醛糖混合麻醉的Sprague-Dawley大鼠,应用细胞外记录的电生理学方法,由RM-6000型多道生理记录仪和WS-682G热阵记录器(频响范围0～2.8kHz)同步记录血压、心率和单位神经元放电,观察颈动脉注射内皮素对87个延髓腹外侧头端区(RVLM)自发放电神经元活动的影响.所得结果如下:(1)颈动脉注射ET-1 (0.3nmol/kg)时,36个单位放电中有30个放电频率由17.8±1.5升至20.9±1.4spikes/s(P<0.01),血压和心率则无明显变化(P>0.05); (2)在11个放电单位中应用ETA选择性受体阻断剂BQ-123 (0.67nmol/kg),可阻断ET-1的上述易化效应; (3)在10个放电单位中,应用ATP敏感性钾通道阻断剂格列苯脲 (3.3 nmol/kg)对ET-1的易化效应无影响; (4)在热毁损后区(AP)的大鼠,19个RVLM放电单位对颈动脉内注射ET-1所致的易化效应不再出现; 而在假毁损AP的大鼠,ET-1对7个RVLM放电单位仍有易化效应.以上结果提示:循环中的ET-1可与AP神经元上的ETA受体相结合而引起兴奋,转而经AP 的传出投射再易化RVLM区神经元活动.
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内皮素对豚鼠乳头肌电生理和收缩活动的影响
应用细胞内微电极和肌张力记录技术,观察了ET-1对豚鼠乳头肌细胞电生理和机械收缩活动的影响.结果表明:ET-1浓度依赖地明显延长PPD和APD90,增加心肌收缩张力;钾通道阻断剂TEA不影响ET-1的生物效应;而L型钙通道阻断剂硝苯吡啶、ETA受体选择性拮抗剂BQ-123和APⅢ以浓度依赖的方式阻断ET-1的上述效应,提示ET-1对乳头肌的电生理和正性肌力效应是由ETA受体亚型介导的,与胞浆内Ca2+升高有关.
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雷米普利与BQ-123对大鼠在体心肌缺血/再灌注氧化损伤的保护作用
目的 研究雷米普利与BQ-123单用及合用对大鼠在体心肌缺血/再灌注损伤的影响,并从氧化-抗氧化角度初步探讨其机制.方法 健康♂Wistar大鼠随机分为假手术(Sham)、缺血/再灌注(I/R)、雷米普利(RAM)、BQ-123(BQ)及联合给药(R&B)共5组.除Sham组,其余均行I/R过程.I/R前24 h,RAM及R&B组按1 mg·kg~(-1)剂量以雷米普利生理盐水溶液灌胃,其余组均以等剂量生理盐水(NS)灌胃;I/R过程中,BQ及R&B组按10 μg·kg~(-1)·min-1,于缺血前10 min至缺血30 min末用注射泵恒速左侧股静脉输入BQ-123生理盐水溶液2 ml,其余组均以等剂量NS持续静脉输入.观察动物心率、血压、心电图ST-段变化,记录缺血期室性心律失常(VA);TTC染色检测心肌梗死情况;比色法检测心肌组织中总-超氧化物歧化酶(T-SOD)、锰-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)、过氧化氢酶(CAT)活力及丙二醛(MDA)含量.结果 与I/R组比较,各给药组ST-段抬高幅度均明显降低、缺血期VA出现时间明显推迟且持续时间明显缩短、心律失常发生率均明显下降、梗死面积明显缩小、心肌组织T-SOD、Mn-SOD及CAT活力均明显升高、MDA含量明显下降.与单用药组比较,联合给药组在VA出现及持续时间、梗死面积、T-SOD和Mn-SOD活力及MDA含量方面变化更为明显.结论 雷米普利、BQ-123单用及联合应用均对大鼠在体心肌缺血/再灌注损伤有保护作用,且两药合用在推迟缺血期VA的出现时间,缩短其持续时间,缩小心肌梗死面积,提高心肌组织SOD活力,降低MDA含量方面优于两药各自单用.
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BQ-123通过 mTOR-自噬通路对蛛网膜下腔出血大鼠神经细胞凋亡的影响
目的：探讨BQ-123对蛛网膜下腔出血（ SAH）的治疗作用及其机制。方法：120只雄性SD 大鼠，分为假手术（Sham）组、SAH组、雷帕霉素组、BQ-123干预组。二次注血法制作SAH大鼠模型；镜下观察海马区组织形态结构变化；免疫组化法和RT-PCR法检测海马区雷帕霉素靶蛋白（ mTOR）、自噬相关基因Beclin-1和微管相关蛋白1轻链（ LC3）-Ⅱ的表达；TUNEL法检测细胞凋亡情况。结果：SAH组海马区可见神经细胞变性水肿和死亡；血管内皮细胞肿胀、凝集，管腔受压、狭窄明显，管壁迂曲不平、缝隙连接断裂、基膜松散、模糊甚至分离。雷帕霉素组大部分细胞排列整齐、细胞结构完整；血管内皮细胞肿胀、凝集，管腔受压、狭窄程度减轻，管壁迂曲不平；BQ-123干预组结构完整神经细胞显著增多；血管内皮细胞凝集已少见，膜结构完整、清晰，基膜厚薄均匀。与 SAH组比较，雷帕霉素组和BQ-123干预组海马区mTOR表达降低，Beclin-1和LC3-Ⅱ表达增加，凋亡神经细胞数量减少（P＜0．05）。结论：BQ-123可抑制SAH大鼠神经细胞凋亡，其机制与调控mTOR-自噬信号途径有关。
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内皮素-1对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤的保护作用
目的 观察内皮素-1(ET-1)对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤的影响以及不同浓度ET-1的不同效应.方法 健康雄性SD大鼠30只,体重250～ 300g,建立Langendorff离体心脏灌注模型.随机分为5组:对照组、ET-1组(0.1、1、10 nmol/L)和BQ-123组(2μmol/L),每组6只.所有离体心脏均平衡20 min,全心缺血30 min,再灌注60 min.观察各组在缺血再灌注损伤后各时间点的左室发展压(LVDP)、左室舒张末压(LVEDP)、冠脉流量(CF)以及冠脉流出液中乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的变化.结果 再灌注后,与对照组相比,ET-1组的LVDP明显升高,LVEDP显著降低,CF也稍有升高.ET-1组再灌注5 min后的LDH、CK较对照组明显下降,而且,低剂量ET-1组(0.1、1 nmol/L)效果更显著.但是,ET-1组的效果被BQ-123所抑制.结论 ET-1对离体心脏缺血再灌注损伤具有一定的保护作用,且低剂量时效果更显著,这种保护作用可能是由ETA受体所介导.
