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CK5/6在乳腺导管内增生性病变中的表达及意义
目的 探讨CK5/6在乳腺导管内增生性病变(IDPL)中的表达情况及鉴别诊断意义,讨论Boecker提出的乳腺干细胞理论的应用价值.方法 根据WHO(2003)乳腺肿瘤分类标准对101例IDPL进行分类,大部分病例均含有1种以上病变.应用免疫组化进行CK5/6、CK18、SNA染色,观察其在不同类型病变及正常乳腺组织中的表达.结果 观察普通性导管增生(UDH)74处、柱状细胞病变(CCL)74处、非典型性导管增生(ADH)49处及导管原位癌(DCIS)28处,共225处病灶;并观察33处正常乳腺组织.随着乳腺IDPL级别的增高,CK5/6的表达逐渐丢失,表达部位也不相同.在正常乳腺组织和UDH中,阳性细胞主要位于基膜侧和近腔缘侧,UDH腺腔中的阳性细胞排列呈弥漫性、拼花状或马赛克状;ADH阳性细胞主要位于基膜侧,腺腔内可见少量散在的阳性细胞;而低级别DCIS腺腔内阳性细胞完全消失,CCL腺腔内也见不到阳性细胞.结论 乳腺组织中存在着干细胞,CK5/6的表达部位、数目和方式的不同有助于乳腺IDPL的鉴别诊断.
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乳腺导管内增生性病变的病理形态学诊断
根据Koemer等关于"乳腺导管上皮增生"的综述,讨论导管内增生性病变的病理形态学诊断问题;特别强调定向干细胞、细胞增生、细胞黏着性、异型性及细胞极向化等概念性问题;重点描述普遍性导管增生、不典型导管增生和低级别导管原位癌的形态学特点,旨在强调仔细观察HE切片的重要性.
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乳腺导管内增生性病变的病理学特点及其与浸润性癌的关系
乳腺导管内增生性病变是一组形态学结构复杂多样、与乳腺癌关系十分密切的病变.WHO(2003)乳腺肿瘤组织学分类重新诠释了它的概念,将其命名为导管上皮内肿瘤并在后面附上数字以表明增生或不典型增生的程度.本文着重介绍各类导管内增生性病变的组织病理学特点、遗传学改变及其与浸润性癌的关系.
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乳腺导管内增生性病变的免疫表型分析
目的 观察乳腺癌根治标本中导管内增生性病变的形态学及免疫表型特点和乳腺定向干细胞及其分化过程,探讨二者之间以及与浸润癌的关系.方法 筛选出浸润性乳腺癌根治标本中有较多癌旁组织的病例43例,另筛选同期乳腺良性病变30例作为对照,选用CK5/6、CK34釫12、?SMA、CK8、S-100蛋白等5种抗体做免疫组织化学染色.结果 乳腺癌组43例中有37例伴有导管内增生性病变,其中普通型导管增生19例,柱状细胞变/增生15例,不典型导管增生7例,平坦上皮不典型性2例,导管原位癌27例;伴有2种及以上病变者19例,同时伴有4种病变者4例.对照组中普通型导管增生25例,柱状细胞变/增生5例,不典型导管增生1例.免疫组化染色显示,CK5/6在普通型导管增生中的腺系上皮细胞有明显表达,在柱状细胞变/增生、不典型导管增生、平坦上皮不典型性、导管原位癌和浸润性导管癌中不表达;CK34釫12在普通型导管增生中有大量表达,明显强于CK5/6,在1例低级导管原位癌中有灶性表达;S-100蛋白在普通型导管增生的腺系上皮细胞有明显的表达,而这些细胞不表达?SMA,在肌上皮中的表达类似于?SMA.在27例导管原位癌中,6例肌上皮细胞的表达弱于?SMA,12例肌上皮细胞不表达S-100蛋白,而这些细胞对?SMA明显表达.结论 86%的浸润性乳腺癌伴有不同的导管内增生性病变,这些病变组织形态不同,免疫表型各异,但均与乳腺定向干细胞及其分化过程的免疫表型相吻合,可据此帮助诊断和鉴别诊断.
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乳腺导管内增生性病变的克隆性分析
目的 检测乳腺导管内增生性病变的克隆性起源.方法 采用激光捕获显微切割技术精确分离增生组织和周围正常组织中的导管上皮细胞,抽提其基因组DNA.以限制性内切酶Hpa II消化前后的基因组DNA为模板,荧光PCR法扩增人雄激素受体(HUMARA)外显子1,在DNA测序仪上毛细管电泳,并分析HUMARA两个位点的荧光强度.结果 101例组织标本中,有68例PCR扩增HUMARA外显子1成功,并且该位点为杂合性,其中9例普通导管内增生(UDH)和5例导管上皮内肿瘤(DIN)IA在Hpa II消化前后的PCR产物均有2条,且荧光强度相近,即它们的x染色体失活是随机的,呈多克隆性.3例UDH、13例DIN 1A、28例DIN 1B和10例原位癌在Hpa II消化前后扩增出1条或2条强度差别较大的条带,提示它们为单克隆起源.结论 DIN 1A、1B和原位癌为单克隆起源,属于肿瘤性增生.
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P-cadherin 和34βE12在乳腺导管内增生性病变及浸润性癌中的表达与鉴别意义
目的：探讨P-cadherin、34βE12在乳腺导管内增生性病变和浸润性导管癌中的表达与意义。方法采用免疫组织化学S-P法观察P-cadherin、34βE12在各组病变中的表达。结果 P-cadherin的表达在乳腺普通型导管增生（UDH）与导管原位癌（DICS）组、UDH与浸润性导管癌（IDC）组、平坦型上皮非典型增生（FEA）与IDC组、非典型性导管增生（ADH）与 IDC组的差异有统计学意义（ P ＜0．05）；34βE12的表达在 UDH 与 FEA组、UDH与ADH组、UDH与DICS组、UDH与IDC组的差异有统计学意义（ P ＜0．05）。结论 P-cadherin、34βE12可应用于乳腺导管内增生性病变和浸润性导管癌的鉴别诊断。
关键词： 乳腺肿瘤 导管内增生性病变 P-cadherin 34βE12 -
WHO(2003)乳腺导管内增生性病变的学习体会
导管内增生性病变是乳腺外科活检中常见的一组病变,也是诊断出问题较多的一组病变.WHO(2003)乳腺肿瘤组织学分类中明确指出[1]:导管内增生性病变是细胞学形态和组织学结构多样的一组增生性病变,主要发生于终末导管小叶单位,限定于乳腺导管小叶系统.
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促凋亡蛋白BAD在乳腺导管增生及乳腺癌组织中表达的研究
目的检测促凋亡蛋白BAD在人乳腺导管增生及乳腺癌组织中表达,探讨其在乳腺癌癌变过程中的作用及意义.方法采用免疫组织化学S-P法,检测131例乳腺导管增生及乳腺癌组织中促凋亡蛋白BAD的表达.结果BAD蛋白在正常乳腺组织中的阳性率为33.3%(3/9).从普通导管增生、轻中度不典型导管增生、重度不典型增生及导管原位癌到浸润性导管癌组织,BAD蛋白表达阳性率呈递增趋势,在乳腺普通导管增生和重度不典型增生及原位癌组间阳性表达率差异均具有统计学意义(P＜0.05).结论促凋亡蛋白BAD蛋白表达在乳腺癌癌变过程中呈递增趋势;BAD蛋白表达水平与组织学分级有关,组织学分级越低,其蛋白表达阳性率越高.
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乳腺癌旁导管内增生性病变中ER、Ki-67的表达及意义
[目的]探讨ER、Ki-67在乳腺癌旁导管内增生性病变中的表达及意义.[方法]采用免疫组化EnVision法对90例乳腺浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma,IDC),癌旁乳腺导管内增生性病变(intraductal proliferative lesion,IDPL)进行ER、Ki-67、CK5/6、CK34βE12、p63、SMA染色标记.[结果]ER在正常终末导管小叶单位(terminal duct-lobular unit,TDLU),普通型导管增生(usual ductal hyperplasia,UDH),非典型性导管增生(atypical ductal hyperplasia,ADH),原位导管癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)中的阳性细胞数逐渐增加,并从由少量散在到不连续、连续的片状分布逐渐转变,其中ADH组明显高于UDH组(P＜0.01),DCIS组显著高于ADH组(P＜0.05).Ki-67在平坦型上皮不典型性(flat epithelial atypia,FEA),DCIS中的表达明显高于ADH(P＜0.05),Ki-67的表达在UDH、ADH中无显著性差异.[结论]ER在UDH、ADH、DCIS中的表达逐渐增加,且两两间均有显著性差异,ER的过表达可能是IDPL恶性转化过程中的改变之一;Ki-67的表达在DCIS组中明显高于ADH组中,Ki-67的表达可能是某些乳腺癌发生的早期事件,两者可作为评估IDPL发生IDC的危险性的生物学指标.
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乳腺导管内增生性病变中ER、Ki-67和cyclin D1的表达
目的 探讨ER、Ki-67和cyclin D1在乳腺导管内增生性病变中的表达及意义.方法 采用免疫组化和免疫荧光双标记法对56例乳腺导管内增生性病变进行ER、Ki-67和cyclin D1染色标记.结果 正常乳腺组织中仅有散在的少数上皮细胞呈ER阳性表达.在普通型导管增生(usual ductal hyperplasia,UDH)中ER表达比正常乳腺组织增加,但ER阳性细胞呈不连续分布,阳性细胞间有较多的阴性细胞.非典型性导管增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)和低级别原位导管癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)中ER表达比UDH明显增加(P＜0.05),ER阳性细胞呈连续的片状分布,阳性细胞间较少或没有ER阴性细胞.ADH和低级别DCIS中ER表达较高级DCIS显著(P＜0.01).DCIS中Ki-67和cyclin D1表达高于UDH(P＜0.05),并与UDH、ADH和DCIS的组织学分组呈正相关(r=0.352,P＜0.05和r=0.390,P＜0.05).正常乳腺组织中上皮细胞内无ER和Ki-67同时表达.在UDH中有极少数上皮细胞ER和Ki-67同时表达,而在ADH和DCIS中ER和Ki-67同时表达的细胞明显增加.结论 从正常乳腺组织到UDH、ADH、低级DCIS的恶性转化过程中伴有ER表达的逐渐增高.ER过度表达及ER和Ki-67在上皮细胞内同时表达可能是某些乳腺癌发生过程中的早期事件.
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乳腺癌切除标本内导管内增生性病变的免疫表型观察
目的探讨乳腺癌切除标本内导管内增生性病变的形态和免疫表型特点及其与浸润癌的关系.方法筛选出浸润性导管癌切除标本内有较多癌旁组织的病例36例和同期乳腺良性病变28例(对照组),选用CK5、CK34βE12、S-100 蛋白、SMA、CK8、E-cad、c-erbB-2等7种抗体做免疫组化染色.结果乳癌组36例中28例伴导管内增生性病变,单纯或复合出现的病变包括:普通性导管增生7例,柱状细胞病变12 例,不典型导管增生4例,导管原位癌24例,伴两种以上病变者10例,4种病变同时存在者2例.对照组中计普通性导管增生23例,柱状细胞病变9例.免疫组化提示CK5在旺炽型UDH中腺系上皮细胞有大量表达,不典型导管增生、导管原位癌及浸润性导管癌中其表达明显降低直至完全失表达;CK34βE12表达类似于CK5,但较CK5为强,二者并不完全重合;S-100蛋白表达于肌上皮细胞和增生的腺系上皮细胞,其在UDH的腺系上皮中的表达近似于CK34βE12,却不表达SMA;在24例高级DCIS中,11例肌上皮对S-100蛋白的反应性先消失,但对SMA仍呈强反应;E-cad在导管原位癌、浸润性导管癌中出现再表达和(或)阳性等级升高;c-erbB-2在高级DCIS和IDC中呈清晰的膜表达. 结论 77.87%浸润性导管癌伴有不同的导管内增生性病变,这些病变不仅形态学表现不同,且免疫表型有异,可据此协助诊断与鉴别诊断.仅据对活检诊断的导管内增生性病变患者长期随访而得出的后来发生浸润性乳腺癌危险度的结论,与当初诊断的病变并无直接相关,而更可能与当初残留或后来发生的导管内增生性病变有关.
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乳腺平坦型上皮不典型病变的形态及免疫表型特征
目的探讨乳腺平坦型上皮不典型性病变的形态和免疫表型特征.方法观察49例乳腺癌和5例乳腺良性病变中平坦型上皮不典型性病变的HE形态,对其中25例进行免疫组化检测,选用的一抗有CK8、EMA S-100蛋白、SMA、c-erbB-2、E-cad、PCNA及p53,少数病例加做CK(34βE12)标记,1例贴壁性癌加做CK5、bcl-2及GCDFP-15标记.结果平坦型上皮不典型病变有以下特征:①TDLU轮廓保存,导/小管扩张,内衬单层或多层有轻重不等不典型性的柱状/立方上皮,常有胞质顶突,细胞排列成平坦层状,少有向腔内突起,腔内可有蓝色絮状物或微小钙化,重度病变可有局部的沙丘-斑块状突起及少量微乳头.②免疫表型:柱状细胞表达CK8、EMA;中/重度病变表达c-erbB-2、E-cad;不表达CK(34βE12)及CK5;PCNA表达率因病变程度而异;1例贴壁性癌表达p53,部分细胞顶突GCDFP-15阳性,bcl-2阴性.③按平坦型不典型病变与癌的关系分为3组:Ⅰ组40例,两者形态上仅为伴随关系;Ⅱ组5例,形态学显示两者间有移行或细胞特征相同,提示两者间有内在联系;Ⅲ组4例,贴壁性导管原位癌,伴小叶内或小叶外微量浸润.结论平坦型上皮不典型病变中少部分(本文的Ⅱ、Ⅲ组)应视为原位癌和(或)浸润癌的癌前病变.
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乳腺导管内增生性病变诊断与鉴别诊断中CK5/6和p63的意义
目的 探讨CK5/6和p63在乳腺导管内增生性病变诊断及鉴别诊断中的应用.方法 对100例乳腺导管内增生性病变和2例乳腺浸润癌分别行CK5/6、p63和CK8免疫组化染色.结果 (1)CK5/6在57例普通性导管增生(usual ductal hyperplasia,UDH)中,54例呈镶嵌状阳性,3例呈弥漫阳性;在平坦型上皮不典型增生(flat epithelial atypia,FEA)、非典型性导管增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)、27例导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)和乳腺浸润癌中增生细胞均呈阴性,仅1例DCIS的增生细胞CK5/6呈阳性.(2)p63和CK5/6在UDH、FEA、ADH和27例DCIS中的肌上皮呈阳性,1例DCIS的肌上皮仅表达CK5/6,p63和CK5/6在乳腺浸润癌中呈阴性.(3)CK8在UDH中呈分散或簇状阳性,在FEA、ADH、DCIS和乳腺浸润癌中呈片状阳性.结论 乳腺导管上皮从良性增生到恶性转化的过程中CK5/6表达逐渐降低,甚至完全丧失,而CK8表达逐渐增高;联合检测CK5/6、p63和CK8有助于乳腺导管内增生性病变的诊断及鉴别诊断.
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乳腺活检中热点问题的新认识(二)
在本文第一部分[1]内,我们讨论了有关乳腺定向干细胞分化、导管内增生性病变(UDH、ADH、DCIS)等方面的新认识.本篇将介绍有关坏死、肌上皮、平坦型上皮不典型性及上皮内肿瘤等方面的研究进展.
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乳腺活检中热点问题的新认识(一)
乳腺活检中热点问题多半也是诊断中的难点.经过近10多年的探讨,对其中一些问题逐渐形成以下共识或相近的观点.
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CK5/6、CK14、SMA、P53、Ki67、ER在乳腺导管内增生性病变中的表达及意义
目的 探讨CK5/6、CK14、SMA、P53、Ki67、ER在乳腺导管内增生性病变(intraductal proliferative lesions,IDPL)中的表达及意义.方法 收集上海市第六人民医院病理科2006-2011年存档的乳腺IDPL病理标本146例,其中病灶旁终末导管小叶单位(TDLU,TDLU组)35例、普通型导管增生(UDH,UDH组,其中2例伴大汗腺化生)32例、不典型导管增生(ADH组,ADHⅠ 型55例、ADHⅡ型31例,其中5例伴大汗腺化生)86例、导管原位癌(DCIS组,低级别DCIS 20例、中级别DCIS 3例、高级别DCIS 5例)28例.采用免疫组化Envision法检测4组标本CK5/6、CK14、SMA、P53、Ki67、ER的表达情况.结果 ADH组、DCIS组CK5/6、CK14阳性表达率均明显低于TDLU组、UDH组(P＜0.05或P＜0.01),TDLU组CK5/6、CK14阳性表达率与UDH组比较差异均无统计学意义(均P＞0.05).UDH组、ADH组、DCIS组SMA阳性表达率与TDLU组比较差异均无统计学意义(均P＞0.05).ADH组P53阳性表达率均明显高于TDLU组、UDH组(均P＜0.01),DCIS组P53阳性表达率均明显高于TDLU组、UDH组、ADH组(均P＜0.01).UDH组、ADH组、DCIS组Ki67、ER阳性表达率均明显高于TDLU组(均P＜0.01).结论 CK5/6、CK14、SMA、P53、Ki67和ER在TDLU、UDH、ADH(ADH Ⅰ型和ADHⅡ型)及DCIS之间的表达率不同,其表达率有助于TDLU、UDH、ADH(ADHⅠ 型和ADHⅡ型)及DCIS的鉴别诊断.
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乳腺导管内增生性病变的免疫细胞化学分析
目的：评估不同的免疫表型在导管内增生性病变中的诊断与鉴别诊断中的意义。方法对177例乳头溢液患者在行乳腺导管镜检查后于异常管壁处行活检针定位搔刮，生理盐水冲洗，收集ID P L病例的乳腺导管冲洗液，得到了大量的新鲜细胞标本，采用免疫细胞化学方法分析其免疫表型特点。结果 Her‐2、P53、Ki‐67、CAM5．2在乳腺导管内病变，随着恶性程度的增加，其表达率逐级增加（ P ＜0．05）；CK5／6、P63在乳腺导管内病变各组中的表达亦随恶性程度的增加而降低（ P ＜0．05）。结论乳腺导管冲洗液脱落细胞学诊断乳腺增生性病变较高的敏感性，免疫细胞化学法检测乳腺导管冲洗液脱落细胞的Her‐2、P53、Ki‐67和CAM5．2异常表达和CK5／6和P63的降低和消失发生在乳腺癌发生过程中的早期，联合检测可作为早期诊断癌前病变和估计预后的有效指标。
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乳腺导管内增生性病变及浸润性癌中雌激素受体亚型表达的比较性研究
目的 探讨雌激素受体亚型(ERα和ERβ)在乳腺导管内增生性病变及浸润性乳腺癌中的表达及其相互关系.方法 采用免疫组织化学法检测正常乳腺组织6例,乳腺导管普通型增生(UDH)11例,非典型性导管增生(ADH)7例,导管原位癌(DCIS)23例(其中Ⅰ级8例,Ⅱ级11例,Ⅲ级4例)及浸润性乳腺癌(IBC)11例中ERα和ERβ的表达.结果 Eβα的表达在UDH、ADH及Ⅰ级DCIS中呈逐渐增高趋势,而在Ⅲ级DCIS及IBC中的表达降低,Eβα的表达在UDH与DCIS中差异具有统计学意义(P＜0.05);从正常乳腺组织到UDH、ADH、DCIS至IBC的发展过程中ERβ的表达逐渐降低,ERβ的表达在正常乳腺组织与ADH、DCIS和IBC中以及UDH与DCIS和IBC中的差异具有统计学意义(P＜0.05);Eβα和ERβ之间表达没有相关性(P＞0.05).结论 从乳腺良性增生性病变到浸润性癌的发展过程中ERα和ERβ的表达各不相同,两者可能通过不同的机制参与癌变过程.
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分子标记物CEA、TSGF、OPN及CA125在乳腺癌及增生性病变诊断中的应用
目的 探讨乳头溢液及血清肿瘤标记物癌胚抗原(CEA)、恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)、骨桥蛋白(OPN)、糖类抗原(CA125)联合检测诊断乳腺癌及增生性病变的临床应用价值.方法 应用电化学发光法检测122例乳腺疾病(乳腺癌组21例、乳腺癌前病变组101例)乳头溢液和血清CEA、TSGF、OPN及CA125水平,另选30例哺乳期妇女作为健康对照组,分析乳头溢液及血清肿瘤标记物水平与乳腺良恶性疾病的关系.结果 乳腺癌患者乳头溢液及血清CEA、TSGF、OPN及CA125水平显著高于良性病变组和正常对照组(P＜0.01),且乳腺癌患者乳头溢液四种标志物水平显著高于自身血清水平(P＜0.01);乳头溢液及血清四种标志物联合检测可显著提高乳腺癌的诊断敏感性达95.24％.结论 乳头溢液中CEA、TSGF、OPN及CA125水平高于血清,肿瘤早期未侵犯基底膜未进入血液前,血液中CEA、TSGF、OPN及CA125水平变化不大,而此时作为肿瘤“浸泡液”的乳头溢液中已溶解有大量的CEA、TSGF、OPN及CA125;乳头溢液与血清联合检测可相互补充、相互印证,提高乳腺癌诊断的敏感性,减少漏诊,对乳腺癌早期诊断有帮助.
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乳腺导管内增生性病变中Skp2和p27kip1的表达及意义
目的 从蛋白水平研究导管内增生性病变中Skp2和p27kip1表达异常与乳腺癌发生之间的相关性.方法 采用免疫组织化学法分别检测120例导管内增生性病变,包括普通型导管上皮增生(usualductalhyperplasia,UDH),平坦型上皮不典型性病变(flat epithelial atypia,FEA),不典型导管上皮增生(atypicalductalhyperplasia,ADH),导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)各30例石蜡包埋组织,以及健康对照组中Skp2和p27kip1蛋白表达水平,分析比较四组病变中Skp2和p27kipl蛋白阳性表达率以及这两种蛋白表达的相关性.结果 四个亚型Skp2蛋白阳性表达率均高于健康对照组(P＜0.05),DCIS组、ADH组和FEA组Skp2蛋白阳性表达率均高于UDH组(P＜0.05),DCIS组Skp2蛋白阳性表达率高于ADH组和FEA组(P＜0.05)；p27kipl蛋白在UDH组、FEA组、ADH组、DCIS组的阳性表达率均低于健康对照(P＜0.05),p27kipl蛋白在DCIS组阳性表达率低于UDH组、ADH组和FEA组(P＜0.05).Skp2与p27kip1阳性细胞率在四组导管内增生性病变中的蛋白表达阳性率总体上呈负相关(r=-0.411,P=0.000).在UDH组与DCIS组内Skp2与p27kipl表达均呈负相关(r=-0.406,P=0.026；r=-0.544,P=0.002).结论 Skp2蛋白表达水平升高p27kip1蛋白水平下降与乳腺导管上皮不典型增生和乳腺癌发生相关.
