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阿尔茨海默病(AD)早老蛋白-1(PSl)变异 有新发现
编码PSl的基因突变是导致家族性阿尔茨海默病(AD)的普遍的原因。这种突变常常使该型A D的病程不同于散发型和另一种由β-淀粉样前体蛋白引起的家族性AD。美、意、日等国的 研究者在《自然》杂志上联合报道，有一种特殊的缺少前10个氨基酸的淀粉样蛋白集聚于带 有PSl突变基因患者的脑组织内，该蛋白的积蓄量比在其他类型AD时显著增多。研究资料 表明，在PSl的基因突变中，至少有两种与过量的氨基末端截短的淀粉样和低浓度全长蛋 白有关。PSl基因突变可影响β和γ两种分泌酶的活性。免疫印迹法显示，无论散发性 AD，或者是家族性与PS1或β-淀粉样蛋白基因突变关联的AD, 都能从脑组织中检测到 在正常对照中没有的Bl(Aβ1～40／42)、B2(Aβpy3～42)、B3(Aβ py11～42）三条带。定量分析表明，B3带的量在PSl突变基因携带者中显著地多于散发 者和淀粉样前体蛋白有缺陷者。而B2和B3蛋白量在有H1391和H163A早老蛋白-1基因突变的 患者中高于散发的AD。产生过量的氨基末端截短Aβ的原因在于PSl基因突变影响了Aβ序列 氨基末端淀粉样前体蛋白的切割。比起淀粉样突变的基因携带者，PSl突变基因携带者的 发病较早而其痴呆出现的时间较晚。病人脑组织内的氨基末端截短Aβ肽积蓄的增多与PSl 的基因突变病人的临床症状有关。
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变性高效液相色谱法在家族性阿尔茨海默病突变位点检测中的应用
目的通过对一个阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)大家系突变位点的检测,探讨中国人家族性AD(familial Alzheimer disease,FAD)的发病机制,同时观察变性高效液相色谱法(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)的实用价值. 方法应用DHPLC方法及DNA直接测序技术,对一个有130人的AD大家系和50名正常对照者进行了淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)基因、早老素1(presenilin 1,PS1)基因的突变位点检测. 结果 (1)5例AD患者及4例家系中的无痴呆症状者(Ⅳ-30、37、41、43)经DHPLC检测有PS1基因的第5外显子的突变峰,家系中其他成员无突变峰.PS1基因其他外显子检测及APP基因检测,家系中所有成员和正常对照组均无突变峰.(2)上述9例经DNA直接测序在PS1基因第5外显子的136号密码子发生了GCT→GGT错义突变,使丙氨酸变为甘氨酸(Ala136Gly),无突变峰者DNA测序均未发现异常. 结论 (1)DHPLC检测显示出这一AD大家系PS1基因第5外显子存在突变,该突变位点可能为中国人FAD患者早老素基因突变点之一.(2)DHPLC技术可作为大样本筛查突变位点的一种便捷可靠手段.
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家族性阿尔茨海默病研究现状
家族性阿尔茨海默病与常染色体显性突变密切相关,随着分子遗传生物与临床症状认识的提高,对其辨别力也随之提高.本文从分子遗传学与临床症状特点上系统的描述了家族性阿尔茨海默病,对其发病特点进行了综述.
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早发性家族性阿尔茨海默病家系的临床表型及基因突变分析
[目的]对一个早发性家族性阿尔茨海默病家系(EOFAD)进行全外显子组测序,寻找可能引起致病的突变位点,为遗传咨询和产前诊断提供参考.[方法]对该家系成员进行全外显子基因检测,随后运用Poly-Phen-2和SIFT等生物信息学软件进行突变基因有害性预测.[结果]测序结果显示家系中患者在TTC3基因的第9个外显子发生c.758A＞G突变,导致所编码的TTC3蛋白的第253位氨基酸由原来的酪氨酸变为半胱氨酸(p.Tyr253Cys).根据家系共分离及相关生物信息学分析得出该突变基因为可能致病的变异.[结论]TTC3基因第9个外显子c.758A＞G突变为该EOFAD家系可能致病的原因,该突变为首次发现报道.本结果扩展了TTC3基因突变谱,为家系遗传咨询提供了依据.
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早发家族性阿尔茨海默病早老素1基因突变的研究
目的 探讨中国人早发型家族性阿尔茨海默病早老素1基因(presenilin 1,PSEN1的突变情况.方法 对1个早发型家族性阿尔茨海默病家系中的17名成员(包括5例患者)、10例散发型阿尔茨海默病患者和100名家系外非患病个体的PSEN1的第1～13外显子进行测序.结果 该家系中的6位成员PSEN1第11外显子1133位点G→A突变(Gly378Glu),其中5位已发病,1位成员基因突变未达发病阶段.散发型阿尔茨海默病、家族中超过发病年龄的正常人均未发现同样的突变.结论 PSEN1基因突变可能与早发性家族性阿尔茨海默病有关,而该基因第11外显子的1133位点G→A突变(Gly378Glu)是中国人家族性阿尔茨海默病的1个新的突变位点.
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家族性阿尔茨海默病早老素-1基因突变研究
目的探讨早老素-1(presenilin-1, PS-1)基因的突变在家族性痴呆患者发病机理中的作用. 方法应用聚合酶链反应-单链构象多态性(polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism, PCR-SSCP)和DNA测序技术检测2例家族性阿尔茨海默病型痴呆(familial Alzheimer's disease,FAD)患者、53例散发性阿尔茨海默病型痴呆(sporadic Alzheimer's disease,SAD)患者、60例血管性痴呆(vascular dementia,VD)患者及90名健康老年人 PS-1基因第6外显子.结果 DNA测序在SSCP泳动异常标本中发现1123位点和1300位点发生错义突变,其中,FAD患者2例均在1300位点发生突变,SAD组2例在1123位点发生突变、2例在1300位点突变,VD组1例在1123位点发生突变;1123位点发生C→G突变(Cys 23 Trp), 1300位点发生A→C突变(Asp 200 Ala).结论 FAD及SAD患者存在 PS-1基因第6外显子突变,上述两个突变位点均位于早老素蛋白的重要功能区,此突变可能为病理性突变.
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早发性家族性阿尔茨海默病一家系早老素-1基因突变的研究
目的 研究1个中国早发性家族性阿尔茨海默病(early-onset family Alzheimer's disease,EOFAD)家系的临床表型以及基因突变.方法 收集1个EOFAD家系,分析患者及其家族成员的临床表现及辅助检查结果.采集先证者及其家族成员的血样,提取基因组DNA,采用直接测序法对先证者淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)基因、早老素-1(presenilin 1,PSEN1)基因、载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因进行基因检测.根据先证者的基因检测结果,对10名家族成员针对突变基因进行基因检测.结果 先证者(Ⅲ1)APOE基因基因型为ε2/ε2、APP基因未发现序列异常,先证者及4个家族成员(Ⅳ1、Ⅳ12、Ⅳ21、Ⅴ2)的PSEN1基因第6外显子发生c.488A＞G突变,导致所编码的PSEN1蛋白的第163位氨基酸由组氨酸变为精氨酸(p.His163Arg).结论 在一个EOFAD家系中发现了PSEN1基因第6外显子c.488A＞G突变.
