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高压氧对肝脏低氧损伤低氧诱导因子-1、p53的影响
目的 观察高压氧对低氧诱导因子-1(HIF-1)、p53及细胞凋亡的影响,探讨高压氧对肝动脉性缺氧肝损伤的保护作用.方法 将雄性SD大鼠96只随机分为3组:对照组、肝动脉结扎组及高压氧组.各组均行剖腹术、肝门骨骼化及肝素林格氏液肝脏灌注,肝动脉结扎组及高压氧组行肝动脉结扎术.高压氧组术后2h行高压氧治疗,每次吸纯氧60 min,2次/d.治疗压力0.25 MPa.术后1、3、7、14d留取肝脏及血标本.采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测肝脏组织HIF-1 mRNA表达水平；免疫组织化学方法检测肝脏组织HIF-1及p53蛋白表达水平；原位末端转移酶标记(TUNEL)法检测肝细胞凋亡.检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)及病理评价肝损伤.结果 高压氧组肝脏HIF-1 mRNA及蛋白表达较肝动脉结扎组明显下降,分别于治疗后3d和7d达峰值[(0.484 ±0.071)％比(0.834±0.129)％,P＜0.01；(3.3±3.2)％比(7.8±3.1)％,P＜0.05]；高压氧组术后3、7、14 d肝细胞p53表达较肝动脉结扎组均明显降低[(17.3±8.6)％比(29.2±8.1)％,P＜0.05;(19.2±8.3)％比(41.2±9,1)％,P＜0.01;(16.0±5.6)％比(28.0±8.3)％,P＜0.05]；高压氧组肝细胞凋亡指数整体水平较肝动脉结扎组低,术后3、7d两组比较差异有统计学意义[(10.2±4.5)％比(16.6±3.5)％；(11.7±6.4)％比(21.3±7.4)％,P＜0.05]；HIF-1、p53蛋白表达及凋亡细胞都主要位于肝小叶中央静脉周围.高压氧组血清ALT含量均较结扎组明显降低(P＜0.01),肝周见新生血管形成.结论 高压氧治疗下调HIF-1α mRNA、HIF-1 α及p53表达,减少细胞凋亡,对肝脏低氧损伤具有保护作用.
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预后良好型肾母细胞瘤p53和低氧诱导因子-1α的表达及与肿瘤侵袭性的关系
目的 研究小儿预后良好型(FH)肾母细胞瘤(Wilms肿瘤)组织中p53和-1α(HIF-1α)表达水平及其与肿瘤侵袭性的关系.方法 采用免疫组化S-P法检测57例原发Wilms肿瘤组织、21例侵袭灶和10例正常肾脏组织中p53和HIF-1α的表达.结果 p53/HIF-1α在78例Wilms肿瘤组织和10例正常肾脏组织中的阳性表达分别为29.5％(23/78)/39.7％(31/78)和0％/0％,其差异有统计学意义(x2=3.992,P＜0.05;x2=6.136,P＜0.05).p53蛋白的表达差异在各临床分期间有统计学意义(x2=13.152,P＜0.05)；侵袭组原发灶和非侵袭组的原发灶中p53蛋白阳性率分别为33.3％(7/21)和8.3％(3/36),两组比较其差别有统计学意义(x2=5.730,P＜0.05)；而HIF-1α在各临床病理因素中的表达差异均无统计学意义(P＞0.05).p53/HIF-1α蛋白在21例原发灶及其对应的侵袭灶中的表达差异均有统计学意义(Z=-2.093,P＜0.05; Z=-2.723,P＜0.01).在78例Wilms肿瘤组织中p53和HIF-1α蛋白表达具有正相关性(x2=36.210,P＜0.001,r=0.681).结论 p53和HIF-1α与Wlims肿瘤的侵袭性相关,这为进一步了解Wilms肿瘤浸润、转移的机制及靶向治疗提供新的思路.
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老年OSAHS并发急性脑梗死患者决策功能障碍与血清低氧诱导因子-1的关系
目的 分析老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)并发急性脑梗死患者决策功能障碍血清低氧诱导因子-1(HIF-1)的相关性,为OSAHS急性脑梗死患者认知障碍的早期识别提供依据. 方法 以2013年3月-2014年10月华北理工大学附属医院确诊的328例OSAHS并发脑梗死患者为研究对象.根据爱荷华赌博任务(IGT)评测分为无和决策障碍组,对两组患者年龄、性别、饮酒、文化程度、梗死部位、OSAHS程度、是否合并慢性疾病以及HIF-1等决策障碍的潜在因素进行单因素和多因素分析;运用x2检验和Pearson法分析决策功能障碍与血清HIF-1的相关性. 结果 单因素分析和logistic回归分析显示梗死部位在基底节(OR=2.227,95％CI:1.507～3.291,P=0.000)、OSAHS程度高(OR=1.676,95％CI:1.194～2.353,P=0.003)、合并慢性疾病(OR=1.656,95％CI:1.120～2.449,P=0.011)、高水平HIF-1(OR=1.701,95％CI:1.147～2.764,P=0.032)是OSAHS并发急性脑梗死患者决策障碍的主要危险因素;高HIF-1水平额叶梗死、轻度OSAHS、合并有慢性疾病的OSAHS并发急性脑梗死患者决策功能障碍发生风险,显著高于非高HIF-1水平额叶梗死、轻度OSAHS、合并有慢性疾病的患者(RR=1.412、1.350、1.264),差异有统计学意义(均P＜0.01).Pearson相关分析显示HIF-1水平与IGT各阶段及总分评分呈显著负相关(均P＜0.05). 结论 梗死部位、OSAHS程度、慢性疾病以及高HIF-1水平是老年OSAHS并发急性脑梗死患者决策功能障碍的独立危险因素;HIF-1水平与决策障碍程度有关.
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HSP90对低氧诱导因子的调节作用
低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)是一种调节细胞和机体氧稳态的转录因子.在低氧时.HIF-1蛋白得以稳定,并活化一系列基因如促红细胞生成素、血管内皮生长因子、糖酵解酶等来增强细胞供能供氧能力,促使细胞在低氧环境下存活或增殖.在这一过程中,热休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)对HIF-1起着重要的调节作用,它能与活化蛋白激酶C受体竞争结合HIF-1α,使其免于非氧依赖方式的降解从而维持其稳定,并影响低氧时HIF-1α的核转位、与HIF-1α的异二聚化及转录活性等.此外,HIF-1也能通过增强热休克因子的转录水平来上调热休克蛋白家族,进而加强自身的稳定.
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炎症介质对HIF-1的表达调控
低氧诱导因子-1(HIF-1)是调节氧和能量稳态的核心转录因子,在机体的病理和生理过程中起着关键作用.它是由α和β亚基组成的异二聚体,其α亚基对氧不稳定,在常氧细胞中通过蛋白酶体系统降解.研究表明即使在正常氧条件下细胞因子IL-1,TNF-α和NO等对HIF-lα的表达也有上调作用.
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转化生长因子-β与低氧
转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一类多功能多肽类生长因子,对细胞增殖分化、细胞外基质产生、血管生成、细胞凋亡及机体免疫系统均起着非常重要的调节作用.体内外实验证实TGF-β及其受体的表达均受到低氧的调节,但这种调节具有明显的组织细胞特异性,而且不同亚型的TGF-β及不同类型的受体对低氧的反应是通过不同的信号分子或转录因子来介导的.
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低氧诱导因子-1与恶性血液病的研究进展
低氧诱导因子-1作为调控生物体内氧平衡重要的转录因子,已引起人们的广泛重视,近年来较多研究开始探讨其与恶性血液病之间的关系.近研究发现HIF-1通过作用于粒细胞趋化因子C/EBPalpha诱导急性髓系白血病细胞分化,具有重要的临床意义,为急性髓系白血病的治疗提供了新途径.
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HIF-1α和HIF-2α对基因表达的调控
低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)和HIF-2是调节氧稳态的核心转录因子,在机体的病理和生理过程中起关键作用,在肿瘤形成中也发挥非常重要的作用.HIF-1和HIF-2是由α和β两个亚基组成的异源二聚体,其活性主要由HIF-α亚基决定.虽然HIF-1α和HIF-2α在分子结构、DNA结合活性和转录活性方面有许多相似性,但两者在具体的目的基因表达调控上又明显不同,从而各自在许多与低氧有关的病理生理过程中发挥特异的作用.
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低氧诱导因子-1与恶性肿瘤的研究进展
肿瘤发生、发展是一个克隆性选择的结果,癌基因的激活突变或抑癌基因的失活突变,导致HIF-1α的表达/或其活性升高,后者介导细胞对低氧的适应性反应,包括刺激新生血管形成和促进糖酵解过程,终导致细胞在不断增生的同时获得转移和浸润的能力.
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低氧诱导因子-1与缺血性脑血管病的研究进展
低氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞在低氧条件下产生的一种核转录调节因子,在缺血性脑血管病的病理生理过程中起着重要的作用.本文就HIF-1的结构功能,在缺血性脑血管病中的表达、调控机制、生物学作用及意义等方面作一综述.
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低氧诱导因子-1与缺血性脑血管病
缺血性脑血管疾病,是一个复杂的病理过程,涉及多种基因的表达、不同转录因子的激活和众多因子的参与,其中低氧诱导因子-1是新近发现的一种转录因子.目前研究表明低氧诱导因子-1与靶基因特定序列结合从而调控它们的转录与表达,并可能参与对低氧反应的信号转导,以维持机体氧的自我平衡与氧的稳态,从而在缺血缺氧脑损伤中发挥重要作用
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人原发性脑干损伤后脑干nNOS和HIF-1的表达变化
目的 观察原发性脑干损伤死亡者脑干内神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、低氧诱导因子-1(HIF-1)的表达变化,为原发性脑干损伤致死的病理学诊断、法医病理学死因判断提供稳定、简便、可行的检测指标及方法.方法 标本分为脑干损伤组和对照组,运用常规HE染色和免疫组化方法,观察神经元的形态学改变和脑干组织nNOS和HIF-1的表达变化水平.结果 对照组脑干仅见少量nNOS阳性神经细胞;伤后1h死亡组可见阳性细胞增多,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05),且随时间增加阳性神经细胞数增多,表达强度增强,伤后24h达到高峰,随后表达减弱.对照组神经元偶见HIF-1α表达,伤后1h死亡组可见表达HIF-1α的神经细胞数增多,表达强度增强,差异有统计学意义(P<0.05);随着时间的增加,HIF-1α阳性表达的神经细胞增多,伤后48h达高峰,随后表达减弱.结论 nNOS、HIF-1α参与了原发性脑干损伤的过程,脑干损伤后nNOS、HIF-1α蛋白随损伤时间变化的规律为原发性脑干损伤的法医学鉴定提供了新的方法,可望应用于法医学实践.
关键词： 原发性脑干损伤 神经元型一氧化氮合酶 低氧诱导因子-1 免疫组织化学 -
活性氧对核因子-κB和低氧诱导因子-1的调控
氧是需氧生物必不可少的基本物质.需氧细胞在代谢过程中产生的活性氧(reactive oxygen species,ROS),不仅参与细胞的凋亡、坏死;还作为信号分子,参与细胞信号转导、激活转录因子、影响基因表达,以协调应答各种氧分压变化.
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小泛素类蛋白对低氧诱导因子-1调控作用的研究进展
低氧诱导因子-1的表达和调节对肿瘤的发生、生长、血管形成、转移、凋亡、糖代谢及耐药性产生重要影响.小泛素类蛋白(small ubiquitin-related modifier,SUMO)是一类结构与泛素类似的小分子蛋白,在低氧应激等状态下表达增加,SUMO通过与泛素竞争HIF-1结合位点增强HIF-1的稳定性,包括SUMO化和去SUMO化及增强SENP活性和抑制pVHL作用等机制.这对寻找新的肿瘤干预靶点具有非常重要的意义.
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低氧诱导因子-1与脑血管病变关系的研究进展
低氧诱导因子-1是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,因组织中分子氧水平的改变所诱导,能激活许多缺氧反应性基因的表达,是动物和人在缺氧条件下维持内环境稳态的关键性物质.目前,一些国内、外学者正开始逐步探索它与脑缺血的关系及通过这一途径治疗缺血性脑血管病的可行性,本文对这方面的研究进展作一综述.
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急性失血与自发性高血压大鼠脑细胞低氧反应
目的 寻找自发性高血压大鼠脑部出现低氧调节反应时的贫血阈值,探讨高血压患者出现急性失血后脑保护的佳干预窗口.方法 为确定这一阈值是否高于以往研究中急性失血至全身血容量的50％(血红蛋白50～60 g/L),本研究采用30只12个月龄雄性自发性高血压大鼠,建立急性等容血液稀释性贫血的动物模型,根据失血量随机(按电脑随机数字表法)分成3组:假性失血组(SH)、急性失血量为全身血容量20％组(H20)、急性失血量为全身血容量40％组(H40).并设立了两组正常大鼠wistar作为参照.急性失血组在失血后立即给予3倍失血量的乳酸林格液维持循环稳定.急性失血术后24 h,麻醉状态下取大鼠股动脉血检测S100β和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific eno-lase,NSE)蛋白,然后处死取大鼠脑皮质和海马用于检测低氧相关分子神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)及低氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factor-1,HIF-1)相关蛋白基因.结果 与假性失血组比较,HIF-1α和nNOS在海马和皮质中的蛋白表达量在H40组均上调(P＜0.05),在H20组轻微上升,但差异无统计学意义(P＞0.05);相反,wistar大鼠失血40％组的HIF-1α和nNOS蛋白表达量是下调的.海马和皮质中nNOS和HIF相关mRNA[血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)]表达量在H40组上调(P＜0.05),而在H20组无显著变化;wistar大鼠两组间变化均无统计学意义.高血压大鼠3组之间和wistar两组间血清中S100β和NSE蛋白浓度比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 当急性失血量至全身血容量的40％即等容血液稀释后血红蛋白80～90 g/L,老年自发性高血压大鼠的脑组织HIF/NOS低氧反应机制被激活,高于正常老年鼠的阈值.这些表明,对于高血压患者的术中失血管理需额外考虑脑对急性失血性缺氧的调节能力.
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低氧诱导因子-1α的表达调控
低氧诱导因子 1(hypoxia inducible factor 1,HIF 1)是调节氧稳态的核心转录因子,在机体的生理和病理过程中起着关键作用,在肿瘤形成中也起着非常重要的作用.它是由α、β两个亚基组成的异二聚体,其活性主要由 HIF 1α亚基来决定,而α亚基的 DNA结合活性和转录活性又受到严格调控.这些调控因素除氧浓度外,还包括其它刺激物如金属离子、 NO、活性氧和生长因子等.本文概述 HIF 1α表达调控的分子机制.
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低氧诱导因子-1与肝癌的研究现状
低氧诱导因子-1(HIF-1)是由两个亚基组成的异源二聚体体蛋白,其活性主要是由a亚基的稳定性来调节.它在低氧条件下被激活,特异性地与靶基因的低氧反应元件结合,并诱导靶基因转录,提高肿瘤细胞的低氧适应能力,利于其生长、增殖、转移.其机制包括促进肿瘤干细胞的分化,调节肿瘤细胞的代谢,促进肿瘤新生血管形成,抗肿瘤细胞凋亡等.近年有许多关于HIF-1与肝癌及肝癌细胞的研究,本文综述了其与肝癌发生、发展和治疗的研究现状.
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纳米微载体介导的低氧诱导因子-1圈套寡核苷酸对小鼠HepG2细胞血管内皮生长因子的作用
目的:以低氧诱导因子(HIF)-1为靶点,观察HIF-1转录因子圈套寡核苷酸(HIF-1 decoy ODN))对小鼠HepG2细胞内血管内皮生长因子(VEGF)的作用,在分子水平为肝细胞癌干预靶点提供实验依据.方法:用ELISA法测定小鼠HepG2细胞内VEGF浓度.用逆转录-聚合酶链式反应测定小鼠HepG2细胞内VEGF mRNA.结果:HIF-1 decoy ODN在体外能有效抑制HIF-1活性.Decoy ODN治疗后小鼠mHepG2细胞内VEGF表达明显下降,而变异的decoy ODN无效果.结论:纳米微载体介导的HIF-1 decoy ODN能下调HepG2细胞的VEGF水平.
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老年OSAHS并发急性脑梗死患者决策功能障碍与血清HIF-1的相关性
目的 分析老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)并发急性脑梗死患者决策功能障碍与血清低氧诱导因子-1(HIF-1)的相关性.方法 以328例老年OSAHS并发急性脑梗死患者为研究对象,根据爱荷华赌博任务(IGT)评测结果以有决策障碍者为观察组(n=178),无决策障碍者为对照组(n =150),对两组患者年龄、性别、饮酒、文化程度、梗死部位、OSAHS程度、是否合并慢性疾病以及HIF-1等决策障碍的潜在影响因素进行单因素和多因素分析;运用x2检验和Pearson法分析决策功能障碍与血清HIF-1的相关性.结果 HIF-1水平升高是老年OSAHS并发急性脑梗死患者决策功能障碍的影响因素;高HIF-1患者比非高HIF-1患者发生脑梗死后决策障碍的风险显著增加(x2=4.7391P=0.029;RR=1.531,95％ CI:1.092～2.096);Pearson相关分析显示HIF-1水平与IGT各阶段及总分评分呈负相关,差异有统计学意义(均P＜0.01).结论 血清HIF-1水平升高是老年OSAHS并发急性脑梗死患者决策功能障碍的独立危险因素,HIF-1水平与决策障碍程度有关.
