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软肝颗粒对肝纤维化模型大鼠的干预作用研究
目的：观察软肝颗粒对肝纤维化大鼠肝组织病理学改变，肝功能、肝纤维化指标的影响。方法105只Wistar大鼠，按随机数字表法随机分为正常对照组，模型组，秋水仙碱组，大黄?虫丸组，软肝颗粒高、中、低剂量组各15只。除正常对照组外，其余各组采用四氯化碳复合法制备肝纤维化大鼠模型。造模后8周，软肝颗粒低、中、高剂量组分别灌胃软肝颗粒混悬液3.6、7.2、14.4 g/(kg?d)；大黄?虫丸组灌胃大黄?虫丸混悬液0.18 g/(kg?d)；秋水仙碱组灌胃秋水仙碱混悬液0.108 mg/(kg?d)；正常对照组和模型组灌胃等体积蒸馏水。连续给药8周后取材，采用HE染色和Masson三色胶原染色观察肝组织病理变化，检测血清谷氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、脯氨酰羟化酶（PH）、血清总蛋白（TP）、透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）、Ⅲ前胶原（PCⅢ）变化。结果 Masson三色胶原染色显示，软肝颗粒高剂量组大鼠肝脏胶原纤维面积百分比[(7.06±1.18)%]较模型组[(23.49±1.34)%]，秋水仙碱组[(11.35±1.83)%]，大黄?虫丸组[(15.27±1.22)%]，软肝颗粒中剂量组[(14.52±1.75)%]，软肝颗粒低剂量组[(16.08±1.56)%]减少（P＜0.05或P＜0.01）。与模型组比较，软肝颗粒高剂量组大鼠血清 AST[(75.86±5.23)U/L 比(157.62±24.04)U/L]、ALT[(80.15±5.94)U/L比(160.58±26.47) U/L]、PH[(52.58±4.98)μg/L比(98.66±6.75)μg/L]降低，TP[(74.19±3.56)g/L比(51.73±5.92)g/L]升高（P＜0.01）。软肝颗粒高剂量组大鼠血清HA[(277.22±106.34)ng/ml比(553.19±172.38)ng/ml]、LN[(89.82±5.68)ng/ml 比(134.25±10.64)ng/ml]、C-Ⅳ[(47.94±8.65)ng/ml 比(84.18±13.83)ng/ml]、PCⅢ[(16.53±4.88)ng/ml比(31.57±5.35)ng/ml]较模型组降低（P＜0.01）。结论软肝颗粒具有明显的抗肝纤维化的作用。
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软肝颗粒对肝纤维化大鼠转化生长因子-β1/Smads信号通路的影响
目的：探讨软肝颗粒对肝纤维化大鼠转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smads 信号通路的影响。方法105只Wistar大鼠，按随机数字表法随机分为正常对照组，模型组，秋水仙碱组，大黄?虫丸组，软肝颗粒高、中、低剂量组，每组15只。采用四氯化碳和高胆固醇饮食诱导肝纤维化。模型制作后，软肝颗粒低、中、高剂量组分别灌胃软肝颗粒混悬液3.600、7.200、14.400 g/(kg?d)；大黄?虫丸组灌胃大黄?虫丸混悬液0.180 g/(kg?d)；秋水仙碱组灌胃秋水仙碱混悬液0.108 mg/(kg?d)；正常对照组和模型组以等体积蒸馏水灌胃。均连续灌胃8周。采用免疫组化染色法检测肝组织TGF-β1、Smad3、Smad7表达，运用 RT-PCR 技术检测肝组织 TGF-β1、Smad3、Smad7 mRNA 表达。结果与正常对照组比较，模型组TGF-β1[(2.59±0.99)比(0.43±0.21)]、Smad3[(2.56±0.67)比(0.41±0.18)]蛋白及 TGF-β1 mRNA[(2.25±0.21)比(0.71±0.09)]、Smad3 mRNA[(2.34±0.03)比(0.78±0.12)]表达显著升高（P均＜0.01）。与模型组比较，软肝颗粒高剂量组TGF-β1[(1.12±0.27)比(2.59±0.99)]、Smad3蛋白[(1.05±0.34)比(2.56±0.67)]表达下降，Smad7蛋白表达[(2.33±0.62)比(0.36±0.18)]升高（P＜0.01），TGF-β1 mRNA[(1.09±0.11)比(2.25±0.21)]、Smad3 mRNA[(1.10±0.02)比(2.34±0.03)]表达下降，Smad7 mRNA[(1.18±0.13)比(0.38±0.11)]表达升高（P＜0.05）。结论软肝颗粒可通过下调TGF-β1、Smad3，上调Smad7调节肝纤维化大鼠TGF-β1/Smads信号通路。
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软肝颗粒主要药效学研究
软肝颗粒是根据中医药理论及多年临床经验总结而成的复方制剂,由黄芪、寄生、女贞子等8味药组成,具有益气活血、软坚散结等功能.为更好地提供临床用药依据,现将主要药效学试验结果报告如下.
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软肝颗粒的工艺设计
目的:软肝颗粒是深圳市中医院肝病科应用近二十年的经验方,通过筛选软肝颗粒提取工艺条件,确定提取工艺.方法:以本方中丹参的有效成分丹参酮ⅡA为指标,对本处方提取条件加水量、提取时间、渗漉醇浓度等进行筛选,优化提取工艺,并通过正交试验考察提取条件,从而确定有效的提取工艺.结果:优工艺为A2B2C2,即渗漉醇浓度为85％,提取时间为2h,加水量为10倍为佳工艺条件.结论:设计工艺合理,能够保证有效成份的含量.
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“从脾论治”肝纤维化对模型大鼠相关因子水平影响实验研究
目的:观察肝脾同治药物软肝颗粒对肝纤维化大鼠的抑制作用,并探寻其作用机制.方法:实验中将60只实验大鼠随机分为空白对照组、模型对照组、软肝颗粒组与活血化瘀4组.分别通过四氯化碳诱导成为肝纤维化模型大鼠,软肝颗粒组及活血化瘀组分别予软肝颗粒和大黄蛰虫丸灌胃,实验结束后检测各组大鼠行为学指标、肝脏病理组织学改变,以及HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平等指标,观察软肝冲剂对肝纤维化的治疗及逆转病程的作用.结果:软肝颗粒组及活血化瘀组HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平均低于模型对照组(P＜0.01);软肝颗粒组HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平低于活血化瘀组(P＜0.05).结论:软肝颗粒对肝纤维化的抑制及逆转作用较活血化瘀法更具一定优势.
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“从脾论治”肝纤维化对模型大鼠TIMP-2及MMP-2相关因子水平影响的实验研究
目的:观察软肝颗粒对肝纤维化大鼠的治疗作用,并探寻其作用机制.方法:60只实验大鼠随机分为空白对照组、模型对照组、软肝颗粒组与活血化瘀四组.分别通过四氯化碳诱导成为肝纤维化模型大鼠,软肝颗粒组及活血化瘀组分别予软肝颗粒和大黄蛰虫丸灌胃,实验结束后检测各组对TIMP-2.(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMP)增殖的抑制作用及对MMP-2(matrix metalloproteinases,MMP)增殖的促进作用.结果:活血化瘀组与软肝颗粒组均可不同程度的增加MMP-2的表达及抑制TIMP-2的表达水平;以软肝颗粒组效果较好(P＜0.05).结论:软肝颗粒对肝纤维化的抑制及逆转作用较活血化瘀法更具优势.
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软肝颗粒对肝硬化门静脉高压的影响
目的:探讨软肝颗粒对肝硬化门静脉高压的影响.方法:将60例肝硬化门静脉高压症患者随机分为两组,治疗组口服软肝颗粒,对照组口服心得安,共3月.用彩色双功能多普勒超声诊断仪测量门静脉内径(Dpv)、脾静脉内径(Dsv)、门静脉血流速度(Vpv)、脾静脉血流速度(Vsv),采用胃镜观察食管静脉曲张部位、条数、形态、颜色及胃底有无静脉曲张.结果:软肝颗粒可显著缩小肝硬化患者Dpv和Dsv,加快血流速度,减少血流量.尤其在加快Vpv、Vsv及减少血流量上与心得安比较,差异有显著意义(P<0.05).结论:软肝颗粒对门静脉高压有一定的治疗作用.
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RP-HPLC法测定软肝颗粒中原儿茶醛的含量
目的 采用反相高效液相色谱法测定软肝颗粒中原儿茶醛的含量.方法 采用十八烷基硅烷键合硅胶柱;流动相:甲醇-1%醋酸溶液(12∶88),检测波长为279nm;流速为1.0mL·min-1.结果 原儿茶醛线性范围0.0552～0.2208μg,平均回收率为99.9%,RSD=0.5%.结论 方法简便,结果准确,能有效控制软肝颗粒的质量.
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HPLC法测定软肝颗粒中丹参素的含量
目的建立软肝颗粒中丹参素的含量测定方法.方法采用高效液相色谱法, Hypersil ODS色谱柱;流动相为甲醇-1 %冰醋酸( 12 ∶ 88);检测波长为 280 nm;流速为 1 mL/min.结果丹参素在 0.256～ 1.278 μ g范围内具有良好的线性关系, r=0.9998,平均回收率为 98.62 %,RSD=1.34 %.结论该方法简便、重复性好,可作为软肝颗粒质量控制方法.
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正交试验法优选软肝颗粒水提工艺
目的 优选软肝颗粒的水提工艺.方法 以干膏得率为评价指标,筛选醋鳖甲、醋龟甲先煎工艺的粒度、时间和加水倍数;采用正交试验法优选醋鳖甲、醋龟甲与其余饮片的合煎工艺,以提取液中柚皮苷含量和干膏量为评价指标,考察加水倍数、提取时间、提取次数.结果 醋鳖甲、醋龟甲采用粗粉、先煎0.5 h的干膏得率优;柚皮苷质量浓度在3.91～500.00μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r=0.9999),平均回收率为95.17％,RSD为0.90％(n=9).佳提取工艺为提取3次,加10倍量水,每次提取1.0 h.结论 优选的工艺简便、可行,稳定性好,可用于软肝颗粒的提取制备.
