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肺癌ERCC1基因多态性的转化研究进展
切除修复交叉互补基因1 (ERCC1)是重要的肺癌分子标志物,其临床应用潜力巨大.本文主要综述ERCC1基因多态性与肺癌易感性和铂类化疗疗效的关系,以及其结合临床参数制定个体化治疗方案的研究进展.
关键词： 肺癌 切除修复交叉互补基因1(ERCC1) 转化医学 基因多态性 个体化治疗 -
TDI-FP法检测肿瘤患者ERCC1 Asn118Asn基因多态性
目的 建立一种可靠、敏感、全面的ERCC1 Asn118Asn基因多态性检测新方法,用于预测肿瘤患者对铂类的耐药性.方法 以ERCC1基因第4个外显子Asn18Asn的一对引物行PCR扩增227例临床样本DNA,将荧光偏振检测技术与模板指导的末端延伸反应(TDI-FP)结合,应用探针杂交延伸反应对临床样本扩增产物进行ERCC1 Asn118Asn基因多态性检测,并以DNA序列测定验证检测结果.结果 227例临床样本DNA中,119例(52.4%)ERCCI Asn118Asn基因为C/C纯合子(AAC)基因型,88例(38.8%)为C/T杂合子基因型,20例(8.8%)为T/T纯合子(AAT)基因型.但DNA序列测定法检出杂合子基因型仅33例.结论 本研究初步建立了特异性较好、操作简便、无需标记探针的临床标本ERCCl Asn118Ash基因多态性检测新方法,有望用于肿瘤患者铂类耐药性的检测.
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HIF-2α对胃癌BGC823细胞ERCC1基因调控的实验研究
目的 探讨低氧诱导因子-2α(HIF-2α)基因表达对胃癌BGC823细胞切除修复交叉互补基因1(ERCC1)表达的影响.方法 以人HIF-2α基因为模板,突变两个氨基酸位点(P531A、P405A)来构建HIF-2α突变体(HIF-2α-dPA),获得HIF-2α-dPA慢病毒表达载体重组质粒.通过慢病毒感染,建立稳定表达HIF-2α蛋白的BGC823细胞株,采用QPCR、Western blotting检测HIF-2α和ERCC1 mRNA及蛋白的表达.根据人ERCC1基因启动子序列设计引物,扩增人基因组DNA中的ER-CC1启动子,将ERCC1基因启动子插入双酶切pGL3-Basic报告载体后,获得pGL3-Basic-ERCC1-promoter载体重组质粒.重组质粒pGL3-Basic-ERCC 1-promoter转染BGC823细胞24 h后,通过荧光素酶检测ERCC1启动子活性.结果 成功构建HIF-2α蛋白稳定表达的人胃癌BGC823细胞株(HIF-2α-dPA BGC823稳定株),HIF-2α-dPA BGC823稳定株与空质粒转染BGC823细胞、对照质粒转染BGC823细胞相比,HIF-2α mRNA相对表达量上调[(4.50±0.42)vs.(1.42±0.41) vs.(0.99±0.15),P＜0.01],HIF-2α蛋白相对表达量上调[(3.75±0.47)vs.(1.00±0.14)vs.(1.05±0.34),P＜0.01],而ERCC1 mRNA和蛋白相对表达量均无明显上调.成功构建pGL3-Basic-ERCC1-promoter报告基因载体重组质粒.质粒转染至BGC823细胞及HIF-2α-dPABGC823稳定株后,两组ERCC1启动子活性明显高于对照组[(1.01±0.17)vs.(1.25±0.12)vs.(0.02±0.02),P＜0.01],HIF-2α-dPA BGC823稳定株较未经HIF-2α突变处理的BGC823细胞的ERCC1启动子活性没有明显增加.结论 HIF-2α高表达的胃癌BGC823细胞没有促进ERCC1表达的显著变化.HIF-2α过表达的BGC823细胞没有引起ERCC1启动子活性显著增加.因此,HIF-2α是否调控ERCC1基因的表达,仍需进一步深入探讨.
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非小细胞肺癌患者ERCC1表达与铂类药物化疗敏感性的相关性的系统分析
目的:分析非小细胞肺癌患者切除修复交叉互补基因1(ERCC1)表达与对铂类药物治疗敏感性的相关性.方法:电子检索Medline(1991.1-2009.12)、Pubmed、CBMDisc等数据库,对回顾性病例研究和随机对照临床试验进行总结分析.结果:共纳入10篇文献,包括9篇回顾性病例研究和1篇随机对照临床试验.9篇回顾性病例研究资料中,7篇结果表明ERCC1表达阴性患者对铂类药物的联合化疗方案的反应率高于阳性患者(2篇结果具有统计学意义),另2篇ERCC1表达阴性患者对铂类药物的联合化疗方案的反应率低于阳性患者；1篇文献报道化疗后肿瘤进展时间ERCC1阴性组患者显著长于ERCC1阳性组患者(P＜0.05)；化疗后中位生存期具有统计学差异的2篇报道均为ERCC1阴性组高于ER-CC1阳性组(P＜0.05).RCT研究结果表明辅助化疗可以明显延长ERCC1阴性患者的生存期,但不能延长ERCC1阳性患者的生存期.结论:非小细胞肺癌患者中ERCC1低表达者可以从铂类化疗方案中受益,高表达者对铂类药物的化疗敏感性差,需要更好的辅助治疗方案.ER-CC1作为预测NSCLC对铂类药物化疗方案敏感性的指标并指导临床个体化治疗具有临床意义.
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肺鳞癌患者ERCC1蛋白表达与顺铂体外药敏相关性的研究
目的 探讨肺鳞癌组织切除修复交叉互补基因1(ERCC1)蛋白表达与顺铂体外药敏的关系.方法 用ATP-TCA法对42例肺鳞癌患者手术切除的新鲜标本进行顺铂体外药敏检测,并用免疫组织化学检测其ERCC1蛋白表达.比较分析ERCC1表达与顺铂疗效的关系.结果 EBCC1阳性表达22例(52.4%),阴性表达20例(47.6%);结合顺铂体外药敏结果得出,阳性表达组顺铂有效为8例(36.7%);阴性表达组有效14例(70%),即ERCC1阴性表达对顺铂的体外疗效明显优于阳性表达组,(P<0.05).结论 ERCC1有望成为以顺铂为治疗基础的肺鳞癌患者的预测指标.
关键词： 肺鳞癌 切除修复交叉互补基因1(ERCC1) 顺铂 ATP生物荧光法 耐药 -
乳腺癌易感基因1和切除修复交叉互补基因1 mRNA在乳腺癌中的表达及意义
目的 研究乳腺癌易感基因1 (BRCA1)和切除修复交叉互补基因1(ERCC1)在乳腺癌发生、发展中的作用及临床意义.方法 采用原位杂交技术(ISH)检测BRCA1和ERCC1 mRNA在乳腺癌癌前病变和乳腺癌组织芯片中的表达,以及与乳腺癌临床病理因素的关系.结果 ①BRCM和ERCC1 mRNA在乳腺癌旁正常组织、乳腺癌癌前病变及乳腺癌组织中的阳性表达率呈递减趋势,差异有统计学意义(P＜0.05).②BRCA1和ERCC1 mRNA在乳腺癌的表达差异显著并具有相关性(P＜0.01).③BRCA1 mRNA的阳性表达与乳腺癌组织学分级、肿瘤大小呈负相关(P＜0.05),与发病年龄、临床分期和淋巴结转移无关(P＞0.05),ERCC1mRNA的袁达与肿瘤大小和淋巴结转移相关(p＜0.05),与患者发病年龄、组织学分级及临床分期无关(P＞0.05).结论 BRCA1与ERCC1 mRNA表达的减少可能与乳腺癌的发生发展有关,两基因的联合检测有利于乳腺癌的早期诊断与治疗.
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乳岩宁方剂逆转多药耐药MCF-7/Adr细胞的耐药机制的研究
目的 观察非细胞毒性浓度中药乳岩宁方水煎剂对耐阿霉素的乳腺癌细胞MCF-7/Adr多药耐药的逆转作用,并探讨其逆转机制.方法 将细胞悬液接种于96孔培养板中,细胞数为2×108/mL,乳岩宁水煎剂(2.5、5、10、20及40μg/mL)处理MCF-7/Adr细胞72h后,采用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法测定乳岩宁方水煎剂的细胞毒性及其对MCF-7/Adr细胞敏感性的影响,用蛋白印迹法检测非细胞毒性浓度的乳岩宁方水煎剂处理后MCF-7/Adr细胞中ERCC1的表达.结果 乳岩宁方水煎剂对MCF-7/Adr细胞有一定的细胞毒作用,其非细胞毒性质量浓度为6.25μg/mL,非细胞毒性浓度乳岩宁方水煎剂可显著降低阿霉素对MCF-7/Adr细胞的半数抑制浓度(IC50),其IC50由原来的(8.75±0.39)μg/mL降低至(4.14±0.21)μg/mL,其逆转倍数为2.11倍;乳岩宁方水煎剂作用于MCF-7/Abr细胞后,其ERCC1的水平显著下降(P＜0.01).结论 乳岩宁方水煎剂可部分逆转多药耐药细胞MCF-7/Abr对阿霉素的耐药性,其作用机制可能是通过降低细胞内ERCC1的表达水平从而降低其耐药性.
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根据切除修复交叉互补基因1表达水平进行非小细胞肺癌的个体化顺铂治疗
1 文献来源Cobo M,Isla D,Massuti B,et al.Customizing Cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression:A phase Ⅲ trial in non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2007,25(19):2747-2754.2 证据水平1b.3 背景含铂的第三代化疗方案已成为晚期非小细胞肺癌non-small cell lung cancer,NSCLC)的一线化疗标准方案.ECO1594研究比较了4种不同含铂化疗方案,有效率为17%～32%,中位生存期达8～11个月.非含铂联合方案的疗效存在争议,个体化的化疗方案选择期待更多针对个体化预测靶标的研究.临床数据已显示,卵巢癌和胃癌病人的切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementing 1,ERCC1)mRNA高表达与顺铂耐药有关,吉西他滨联合顺铂方案治疗Ⅳ期NSCLC,ERCC1低表达组较高表达组生存期长,低表达组化疗有效率较高.
关键词： 肺肿瘤 切除修复交叉互补基因1(ERCC1) 药物治疗
