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肌醇硫酸酯铝的致畸和致突变性研究
肌醇硫酸酯铝是一种以肌醇为基本母核合成的一种复合物,其口服后在胃粘膜上形成保护膜,使胃粘膜免受侵害,并能够促进前列腺素、胃液的产生、分泌,对溃疡的愈合有促进作用,达到治疗和预防胃溃疡的目的,是一种拟研发用于治疗胃溃疡的一类新药~([1]).
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玉米油对大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验的干扰作用
目的 在器官发生期对怀孕大鼠连续给予玉米油,观察其是否有母体毒性和胚胎毒性.方法 将玉米油按5 ml/kg于鼠妊娠第6～15天连续灌胃给药,观察孕鼠饮水、摄食、生长等一般状况.每周称重2次,妊娠第20天处死孕鼠,记录黄体数、胎盘重量、着床数、死胎数、活胎数、胎仔性别及体质量等,观察活仔外观异常.各窝1/2胎仔作骨骼畸形检查,另1/2胎仔作内脏检查.结果 灌服玉米油的部分孕鼠有腹泻表现.从妊娠10 d起,玉米油组母鼠体重增长显著降低(P<0.05).从妊娠6 d起,玉米油组摄食量明显降低(P<0.05),而环磷酰胺组在妊娠19 d时摄食量明显低于空白对照组(P<0.05),其他时间无显著差异.与空白对照组相比,玉米油组的吸收胎数明显增加,活胎数、着床总数、黄体数、子宫总重、胎盘窝均重均显著减少(P<0.05或P<0.001).与空白对照组相比,玉米油组的顶臀长和体重均降显著降低(P<0.001).玉米油组未见内脏畸形.玉米油组有胸骨畸形34例,与空白对照组相比均有显著差异(P<0.001).结论 玉米油对大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验有干扰作用,在用玉米油为受试物溶媒时应设溶媒对照组.并另设空白对照组.
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左旋奥拉西坦注射液大鼠胚胎-胎仔发育毒性研究
奥拉西坦是较为常见的脑代谢激活剂,也是促智药的一种,能改善大脑学习记忆功能的中枢神经系统,预防和治疗血管性痴呆(vascular dementia,VD),副作用小且毒性较低.在临床上,与茴拉西坦和尼莫地平相比,奥拉西坦可显著改善VD患者的智力精神水平;与吡拉西坦相比,奥拉西坦除了可以改善VD患者的智力水平,还可显著改善其社会活动能力和情感人格;与多奈哌齐相比,奥拉西坦还可显著改善VD患者的智力状态和记忆力,且安全性较好[1-4].
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金丝桃苷的大鼠胚胎-胎仔发育毒性研究
目的:观察金丝桃苷对Wistar大鼠的胚胎-胎仔发育毒性,为妊娠期安全用药提供参考.方法:取健康受孕大鼠,随机分为金丝桃苷低、中、高(30,175,1000 mg· kg-1)剂量组、阳性对照组(环磷酰胺,7 mg·kg-)和溶媒对照组(等体积1％羧甲基纤维素钠水溶液).分别于母鼠受孕后第6～15天灌胃给予1％羧甲基纤维素钠水溶液和金丝桃苷,环磷酰胺组于母鼠受孕后第11～13天皮下注射给药.给药后观察孕鼠饮水、摄食、生长等一般状况,妊娠第20天处死孕鼠.观察母体动物的临床症状、体重变化、黄体数、着床数、胚胎生存死亡情况、生存胎仔的体重、性别、外观、内脏及骨骼检查等指标.结果:金丝桃苷对各给药组的母鼠和胎鼠的外观、内脏及骨骼发育均未见明显异常.但是金丝桃苷高剂量组可致胎鼠体重增长减缓,身长和尾长缩短(P ＜0.05).结论:在本实验条件下,金丝桃苷对胎鼠生长发育有一定影响,建议临床用药时怀孕妇女应慎用.
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甲磺酸胺银杏内酯B的大鼠胚胎-胎仔发育毒性实验研究
目的:在器官发生期对怀孕大鼠连续给予甲磺酸胺银杏内酯B,观察是否有母体毒性和胚胎毒性.方法:甲磺酸胺银杏内酯B以250、125、62.5 mg·kg-1于妊娠第6～15天连续口服灌胃给药,观察孕鼠饮水、摄食、生长等一般状况.每周称重2次,妊娠第20天处死孕鼠,记录黄体数、胎盘重、着床数、死胎数、活胎数、胎仔性别及体重等,观察活仔外观异常.各窝1/2胎仔作骨骼畸形检查,另1/2胎仔作内脏检查.结果:甲磺酸胺银杏内酯B原料高、中、低剂量用药组,母体未出现临床中毒症状,但高剂量甲磺酸胺银杏内酯B组后期体重增加幅度明显低于溶剂对照组.高、中剂量组的着床总数、活胎数、吸收胎数、子宫总重、胎盘总重、黄体数、胎鼠顶臀长、胎鼠体重等与对照组相比有明显差异,低剂量组的各项指标未见统计学差异.高、中剂量组的骨骼畸形也较对照组明显增多,而低剂量组与溶剂对照组相比无显著差异.结论:对母体一般状况和子代发育均安全的剂量为62.5 mg·kg-1.
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甲磺酸胺银杏内酯B冻干粉针的大鼠胚胎-胎仔发育毒性和遗传毒性实验研究
目的: 检测甲磺酸胺银杏内酯B的生殖毒性和遗传毒性.方法: 甲磺酸胺银杏内酯B 100、50、25 mg·kg-1于大鼠妊娠第6～15天连续尾静脉注射给药,观察孕鼠饮水、摄食、生长等一般状况.每周称重2次,妊娠第20天处死孕鼠,记录各项检查结果.采用Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验观察其遗传毒性.结果: 供试品高、中、低剂量用药组母体未出现临床中毒症状.高剂量组和中剂量组吸收胎数、骨骼畸形与溶剂对照组相比有显著差异(P＜0.05),低剂量组与溶剂对照组相比未见统计学差异.各剂量组胎鼠身长、尾长和体重均未见明显改变(P＞0.05).高剂量组中未见内脏畸形.供试品在每皿50～5000 μg剂量范围内,未观察到回复突变菌落数明显增加.药物终浓度为800、400、200μg·ml-1时,染色体畸变试验结果为阴性.小鼠静脉注射本品260、130和65 mg·kg-1剂量,骨髓嗜多染红细胞微核数未见明显增加.结论: 在本试验条件下,甲磺酸胺银杏内酯B对大鼠母体一般状况和子代发育均安全的剂量为25 mg·kg-1;未见本品有潜在的遗传毒性.
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丹酚酸B的胚胎-胎仔发育毒性与遗传毒性
目的 研究丹酚酸B的生殖毒性及遗传毒性.方法 从生殖毒性方面研究丹酚酸B对SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性的影响,于SD大鼠妊娠第6～ 15天连续灌胃给予(100,300,1200 mg·kg-1·d-1),于妊娠第20天剖检,分析其生殖毒性.分别采用Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验,观察丹酚酸B的遗传毒性.结果 胚胎-胎仔发育毒性试验中,丹酚酸B高剂量组的孕鼠出现毒性反应,中、高剂量的丹酚酸B会影响胎鼠发育.遗传毒性的Ames试验、CHL试验和微核试验均为阴性.结论 300 mg·kg-1及以下剂量的丹酚酸B对SD怀孕大鼠无母体毒性作用.100 mg·kg-1的丹酚酸B对胚胎-胎仔发育无毒性;丹酚酸B未见明显遗传毒性.
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注射用左旋泮托拉唑钠对家兔胚胎-胎仔发育的毒性
目的 考察静脉给予注射用左旋泮托拉唑钠对家兔胚胎-胎仔发育的影响.方法 将孕兔随机分为正常组、阳性组(10 mg· kg-1注射用环磷酰胺)和注射用左旋泮托拉唑钠低、中、高剂量组(15、30、60 mg·kg-1)及注射用右旋泮托拉唑钠组(60 mg·kg-1),在妊娠期(GD)6～18 d时静脉注射给药,于GD29处死家兔,记录各项指标.结果 与空白组比较,左旋泮托拉唑钠组和右旋泮托拉唑钠组孕兔在孕期内的体质量增加量明显下降;泮托拉唑钠左、右旋体均未对妊娠结局产生明显影响,亦未对胎兔顶臀长、体质量、性别比产生明显影响;60 mg·kg-1泮托拉唑钠左旋体和右旋体均可对胎兔的骨骼发育产生明显的不利影响.结论 在试验条件下,静脉给予孕兔30 mg· kg-1注射用左旋泮托拉唑钠未见明显胚胎-胎仔毒性,其对母体的无可见不良作用水平剂量为30 mg· kg-1.
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氘代沃替西汀氢溴酸盐的胚胎-胎仔发育毒性及伴随毒动学研究
目的 考察灌胃给予氘代沃替西汀氢溴酸盐(DVH)对大鼠胚胎-胎仔发育的影响及其毒动学.方法 将孕鼠随机分为溶媒组、阳性对照组(3.8 mg·kg-1注射用环磷酰胺)和DVH组(低、中、高剂量分别为8、24、80 mg· kg-1 DVH),在妊娠GD 6～GD 15时灌胃给药,GD 20时处死大鼠,记录各项指标,并检测母鼠的血药浓度以及DVH在孕鼠和胎仔(胎鼠)体内的组织分布.结果 DVH呈现线性药动学特征.DVH及其羧基代谢产物可透过胎盘屏障,胎仔体内的脏器分布趋势与母体相近,DVH及其羧基代谢产物在胎仔肝脏中的含量高、肾脏、肺脏次之,高剂量组出现的发育毒性可能与其相关.结论 在试验条件下,24 mg·kg-1 DVH未对孕鼠母体产生明显毒性,8 mg·kg-1DVH未对胎仔产生明显毒性.
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注射用左旋泮托拉唑钠对大鼠胚胎-胎仔发育的毒性及伴随毒代动力学研究
目的 考察给予静脉注射用左旋泮托拉唑钠对大鼠胚胎-胎仔发育毒性的影响.方法 将孕鼠随机分为溶剂对照组、阳性对照组(2.8 mg·kg-1注射用环磷酰胺)和注射用左旋泮托拉唑钠低、中、高剂量组(15、30、60 mg· kg-1),在妊娠GD6-15时静脉注射给药,GD20时处死大鼠,记录各项指标,并检测左旋泮托拉唑钠在孕鼠和仔鼠体内的组织分布.结果 左旋泮托拉唑钠可透过孕鼠的血脑屏障和胎盘屏障,透过量与给药剂量呈正相关,但左旋泮托拉唑钠各剂量组大鼠的指标与溶剂对照组的比较,无显著性差异.结论 在试验条件下,注射用左旋泮托拉唑钠对孕鼠母体和胎鼠的生长发育无明显毒性作用,其安全剂量应≤60 mg·kg-1.
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非甾体抗炎药ZLR-8的大鼠胚胎-胎仔发育毒性实验研究
目的 在器官发生期时怀孕大鼠连续给予非甾体抗交药2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酸-4-(4-苯基-1,2,5-噁二哇-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯(ZLR-8),观察是否有母体毒性和胚胎毒性.方法 将ZLR-8按200,100和50 mg·kg-1于鼠妊娠第7～17 d连续灌胃给药,观察孕鼠饮水、摄食、生长等一般状况.每周称体质量2次,妊娠第20 d处死孕鼠,记录黄体敷、胎盘质量、着床数、死胎数、活胎数、胎仔性别及体质量等,观察活仔外观异常.各窝1/2胎仔作骨骼畸形检查,另1/2胎仔作内脏检查.结果ZLR-8高、中、低剂量组.母体未出现临床中毒症状,但高剂量组初期孕鼠体质量增加抑制.各用药组的着床总数、活胎数、死胎数、吸收胎数、子宫总质量、胎盘总质量、黄体数、胎鼠顶臀长、尾长与溶剂对照组相比,无统计学差异.高、中刺量组对胎鼠体质量有影响.骨骼畸形数也较溶剂对照组明显增多,而低刺量组未见统计学差异.结沦对母体一般状况和子代发育均安全的剂量为50 mg·kg-1.
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替芬泰大鼠胚胎-胎仔发育毒性研究
目的 对妊娠动物从胚胎着床至硬腭闭合期ig给予替芬泰,评价其对妊娠动物、胚胎及胎仔发育的影响.方法 将交配成功后的SD大鼠于妊娠6～15d连续ig给予替芬泰,剂量为50、175和620 mg/kg,溶媒对照组给予0.5％羧甲基纤维素钠溶液.试验期间定期记录孕鼠体质量及24h摄食量,于妊娠21d解剖孕鼠进行大体检查,称量子宫质量,计数黄体数,植入数,吸收胎、死胎和活胎数.胎仔经称质量、性别鉴定、顶臀长和尾长测定及外观检查后,各留取50％胎仔制作标本进行骨骼和内脏的检查.结果 给药期间,与溶媒对照组比较,替芬泰175(个别天数)和620 mg/kg剂量组孕鼠24 h摄食量明显减少、体质量明显降低及体质量增长明显缓慢(P＜0.05、0.01);3个剂量的受试物对孕鼠的生育能力无影响;620mg/kg剂量组胎仔体质量偏低;在胎仔外观、内脏和骨骼检查中,给药组和溶媒对照组均出现一些发育异常,其中与溶媒对照组比较,620 mg/kg剂量组胎仔体质量显著降低、波状肋发生率明显增加(P＜0.05、0.01),其他指标均差异不显著.结论 本试验条件下,ig给予175和620 mg/kg剂量的替芬泰,妊娠大鼠出现一定的系统毒性,50 mg/kg(临床拟用剂量的30倍)为妊娠大鼠的无毒性反应剂量;ig给予620 mg/kg替芬泰,对胚胎发育有一定毒性,175 mg/kg剂量为大鼠胚胎发育的无毒性反应剂量.
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坤灵丸对雌性大鼠生育力及胚胎-胎仔发育影响的研究
目的 评价坤灵丸对雌性大鼠的生育力及胚胎发育的影响.方法 在生育力及早期胚胎发育毒性研究中,每组25只雌性SD大鼠从交配前14d开始,每天ig给予1次坤灵丸(0.875、1.750、3.500 g制剂/kg)或去离子水至妊娠第7天,评价雌鼠症状、体质量、摄食量、生殖能力和早期胚胎发育情况;在胚胎-胎仔发育毒性研究中,每组25只雌性SD大鼠从妊娠第6～15天每天ig给予坤灵丸(0.875、1.750、3.500 g制剂/kg)或去离子水1次,评价妊娠母鼠的症状、体质量、摄食量、生殖能力及胎仔的体质量、性别和外观、内脏、骨胳发育的畸形或变异.结果 在生育力及早期胚胎发育毒性研究和胚胎-胎仔发育毒性研究中,坤灵丸给药剂量达到3.500 g/kg时未产生任何药物相关的母体毒性和胚胎毒性.结论 本试验条件下,雌鼠生育力及胚胎发育毒性的安全剂量为3.500 g/kg,按照体质量计算,该剂量相当于人用大临床使用剂量的43.2倍.
