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Rho/Rho激酶信号通路与缺氧性肺动脉高压
本文简要综述了近年来Rho/Rho激酶信号通路的研究进展，对缺氧性肺动脉高压( hypoxia induced pulmo?nary hypertension,HPH)的发病机制，对发病过程中肺血管收缩( HPV)和肺血管重建( HPSR)进行分析和总结，重点讨论了Rho/Rho激酶信号通路与HPH的关系并进行简要概述。
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洛沙坦对大鼠缺氧性肺动脉高压的治疗效应
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可引起肺血管收缩和肺血管重建而参与肺动脉高压的形成,应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能阻断AngⅡ的合成或作用的发挥,可减轻和延缓肺动脉高压及右室肥厚[1,2].洛沙坦 (商品名:科素亚)是一种AngⅡ受体拮抗剂,我们采用缺氧复制肺动脉高压模型,以洛沙坦对缺氧大鼠进行治疗,观察其对缺氧大鼠肺血管重建的影响,评价洛沙坦在缺氧性肺动脉高压治疗中的价值.
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缺氧大鼠血清和肺内fractalkine的变化
Fractalkine(FK)是新近发现的CX3C趋化因子家族中的惟一成员,不仅能够诱导淋巴细胞的活化和定向迁移,还能通过与其特异性受体CX3CR1结合介导T淋巴细胞、单核细胞和自然杀伤(NK)细胞与血管内皮紧密黏附[1,2].有报道FK介入了肺动脉高压的调控[3],但FK在缺氧性肺动脉高压形成过程中的表达及其与缺氧性肺血管重建的关系目前尚不清楚,我们的实验对此进行了初步的探讨.
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血管内皮生长因子和内皮素在低氧性肺血管重建中的作用
目的探讨血管内皮生长因子(VEGF)和内皮素(ET)-1在低氧性肺动脉高压(HPH)及其肺血管重建中的作用,并观察钾通道开放剂(pinacidil)对HPH的防治作用及对VEGF和ET-1的影响.方法 Wister大鼠46只,随机分为3组,对照组15只,低氧组16只,治疗组15只.缺氧组和治疗组大鼠缺氧[氧浓度为(10.0±0.5)%]4周,每天缺氧8 h,其中治疗组大鼠于每天缺氧前腹腔注射pinacidil 3 mg/kg.缺氧4周后测定各组大鼠血清VEGF和血浆ET-1水平、平均肺动脉压(mPAP)、右心室(RV)/[左心室(LV )+室间隔(S)]比值及肺小动脉病理及其形态计量学.结果 (1) 缺氧组大鼠血清VEGF[(118.73±55.40) ng/L]和血浆ET-1[(221.2±56.2) ng/L]水平明显高于对照组(P＜0.01);缺氧组较对照组mPAP升高,RV/(LV+S)比值增高,肺小动脉血管壁显著增厚,管腔明显狭窄.(2)治疗组大鼠血清VEGF[(78.20±16.45) ng/L]和血浆ET-1[(181.6±30.5 )ng/L]水平明显低于缺氧组(P＜0.01);治疗组较缺氧组mPAP下降(P＜0.01),肺小动脉血管壁增厚、管腔狭窄等明显减轻,但治疗组上述各指标仍未完全恢复到对照组水平.结论 VEGF和ET-1在HPH及其肺血管重建中发挥重要作用,钾通道开放剂对HPH及其肺血管重建具有一定的逆转作用.
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骨髓间充质干细胞移植对肺动脉高压大鼠模型肺组织超微结构的影响
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一类以肺血管阻力进行性增高为主要特征,终导致右心衰竭甚至死亡的疾病.肺血管重建是PAH的核心病理机制~([1]).近年来,随着干细胞治疗技术在临床的逐步应用,使用干细胞修复损伤的肺动脉或使其再生,有可能达到根治PAH的效果.本研究通过建立野百合碱(monocrotaline)诱导的大鼠PAH肺血管重构模型,观察骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)移植对肺组织超微结构的影响,探讨MSC移植逆转肺血管重构的机制.
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韧粘素与大鼠野百合碱性肺高压肺血管重建的相关性研究
目前已知,肺血管重建是不同原因肺高压的共同病理特征.韧粘素(tenascin,TN)是一种大分子细胞外基质蛋白,它参与血管的重建过程[1].本研究通过快速竞争性RT-PCR技术及免疫组化和图像分析方法,观测野百合碱性肺高压大鼠肺组织及肺动脉中TN mRNA的动态表达水平和TN蛋白的沉积、分布情况及其与血管平滑肌细胞增殖、迁移的关系,以期阐明TN在肺高压肺血管重建中的作用.材料和方法雄性SD大鼠72只,随机均分为野百合碱(MCT)组和正常对照(CON)组.MCT组大鼠以2%野百合碱液按60 mg/kg剂量在背部脊柱旁皮下注射,CON组同法给予等容生理盐水.分别于注射后第7、14、21、28 d测肺动脉平均压(mPAP).
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常压低氧性肺动脉高压p53基因表达及意义的试验研究
目的 研究常压低氧性肺动脉高压大鼠肺内p53基因的表达及探讨肺血管重建(PVR)的分子机制.方法 20只雄性Sd大鼠随机分为对照组.低氧组,每组10只.采用常压间断低氧8h/d,连续21d的方法来建立常压低氧性肺动脉高压(HPH)模型.用右心导管法检测肺动脉平均压(Mpap).测量右心室肥厚指数[R·(L+S)-1].测量肺血管管壁面积占血管总面积的百分比(MA%),管壁厚度占血管外径的百分比(m%)及管腔面积占血管总面积的百分比(VA%)等肺血管形态学指标.用免疫纽化方法来检测p53基因在HPH大鼠肺组织表达.结果 21d后,低氧组Mpap、R·(L+S)-1、MT%,MA%及p53基因表达较对照组明显升高(P＜.01或P＜0.05),而VA%较对照组明显降低(P＜01).结论 HPH大鼠肺内突变型p53基因的表达明显增强,而可能相对抑制野生型p53基因蛋白的表达,导致细胞增殖被促进、细胞凋亡被抑制,从而导致PVR进展,引起肺动脉压力升高,以致发生HPH.
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一氧化氮逆转高肺血流量所致肺血管细胞外基质重建的实验研究
细胞外基质主要包括胶原、弹力蛋白和纤维连接素等.它们相互作用构成复杂的网状结构,不仅起到细胞结构支架的作用,也可直接或通过对血管平滑肌细胞功能的调节参与肺高压时的肺血管重建.目前研究已发现,在左向右分流型先天性心脏病并发的肺高压中存在着胶原、弹性蛋白及韧粘素的合成增加.
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奇诺宁对低氧性肺动脉高压的治疗作用
目的 探讨奇诺宁注射液对低氧性肺动脉高压(HPH)大鼠肺血管结构重建及肺血管形态学的影响.方法 将36只健康雄性Wistar大鼠随机分为3组,每组12只.①对照组:室内空气正常饲养；②低氧组:在常压低氧舱内(氧浓度10.0％±0.5％),每日8h,连续30 d；③治疗组:低氧条件同低氧组,自低氧第1天起每天给大鼠腹腔内注射1 ml/kg奇诺宁注射液.对照组与低氧组每天腹腔内注射生理盐水量和治疗组相同.于低氧30 d后分别用右心导管法测定肺动脉平均压(mPAP)、颈动脉平均压(mCAP),计算右心室肥大指数(RVHI),光镜下观察肺小动脉肌化程度,肺中、小肌型动脉相对中膜厚度(RMT)、相对中膜面积(RMA)的变化及肺血管形态学改变.结果 ①低氧组mPAP、RVHI较对照组明显升高(P＜0.01),治疗组较低氧组明显下降(P＜0.01).②低氧组肺组织中NO含量较对照组降低(P＜0.01),治疗组较低氧组升高(P＜0.01).③低氧组肺中、小肌型动脉肌化程度、RMT、RMA较对照组明显增多(P＜0.05或P＜0.01),治疗组较低氧组肺中、小肌型动脉肌化程度、RMT、RMA减小,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).④mCAP三组之间比较差异无统计学意义.⑤Weigert弹力纤维染色切片显示,对照组大鼠肺小动脉内外弹力层完整,内外弹力层之间的厚度正常；低氧组大鼠肺小动脉内弹力纤维膜增厚,内外弹力层之间的距离明显增宽；治疗组大鼠肺小动脉内弹力纤维膜明显好转,内弹力层与外弹力层之间的距离增宽程度较低氧组减轻.结论 慢性低氧可引起大鼠肺小动脉内皮损伤、结构重建,导致肺动脉压上升,奇诺宁注射液可部分逆转肺血管结构重建,对HPH有良好治疗作用.
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复方茯苓甘草汤对慢性低氧大鼠肺内细胞增殖与凋亡的影响
目的:研究复方茯苓甘草汤对慢性低氧大鼠肺内p53及PCNA蛋白表达及细胞增殖与凋亡的影响.方法:30只雄性SD大鼠随机分为对照组(A组,各组n=10),低氧组(B组)和低氧+复方茯苓甘草汤治疗组(C组).采用常压间断低氧8h/d,连续21天的方法复制慢性低氧性肺动脉高压模型.观察复方茯苓甘草汤对慢性低氧大鼠肺血管形态学指标、p53及PCNA基因蛋白表达、细胞的增殖与凋亡的影响.结果:①低氧21天后,B组MT%、MA%、PI及p53基因表达较A组均明显升高(P＜0.01),VA%、AI较A组明显降低(P＜0.01);②C组MT%、MA%、PI及p53基因表达与B组相比明显降低,差别有显著意义(P＜0.01或P＜0.05).VA%、AI与B组相比明显升高,差别有显著意义(P＜0.01);C组除VA%、AI及p53基因表达与A组比差别有意义(P＞0.05)外,其它指标与A组比较差别均无意义(P＜0.01或P＜0.05).结论:复方茯苓甘草汤可抑制肺血管重建,其机理可能与抑制p53及PCNA基因的表达,导致细胞增殖被抑制、细胞凋亡被促进等有关.
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慢性气道炎症大鼠肺血管结构和生长因子变化的实验研究
目的 探讨慢性气道炎症与肺血管重建的相关关系以及慢性气道炎症对血管内皮生长因子(VEGF)及内皮素-1(ET-1)的影响.方法 复制慢性支气管炎和肺气肿动物模型,用图像分析仪观察支气管肺组织和肺血管结构病理变化情况.酶联免疫法检测血清VEGF,放射免疫法测定血浆ET-1水平.结果 模型组大鼠发生明显的慢性气道炎症和肺气肿改变,细小支气管中膜肌层增厚,但肺血管结构与对照组比较无明显改变,血清VEGF和血浆ET-1水平与对照组比较亦无显著性差异(P＞0.05).结论 慢性气道炎症对大鼠肺血管重建和VEGF和ET-1无明显直接影响,但慢性气道炎症的持续发展是慢性阻塞性肺疾病(COPD)产生低氧的主要病理基础,因此对COPD的防治重点之一应放在气道炎症的防治.
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结缔组织生长因子在慢性阻塞性肺疾病血管重建中表达研究
目的:探讨结缔组织生长因子(CTGF)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)血管重建中的表达及意义.方法:将30例有吸烟史的男性鳞癌需要手术的患者按其肺功能结果分成二组,对照组:(肺功能正常组);COPD稳定期组:(肺功能异常组),每组15例,标本来自于癌旁的肺组织,肺血管重塑的形态学观察行HE和MASSON三色染色,行免疫组化来观察CTGF蛋白、PCNA蛋白在肺血管平滑肌中的表达.结果:(1)COPD组肺动脉管壁面积/管总面积(WA%)、管壁的胶原厚度、肺动脉平滑肌中CTGF蛋白及PCNA蛋白的表达与对照组相比差异有统计学意义.(2)CTGF与管壁面积/管总面积(WA%)、管壁的胶原厚度及血管平滑肌中PCNA表达呈正相关,(r值分别为0.81、0.68、0.86,P<0.05).吸烟指数与管壁面积/管总面积及PCNA的表达呈正相关(r=0.73,0.99.P<0.01).结论:单纯吸烟者即有血管重建,吸烟伴COPD者血管重建更加严重,CTGF在COPD患者肺血管中的表达较对照组高,可能参与了COPD血管重建过程.
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急性间断缺氧对大鼠肺血管重建的影响
目的 观察缺氧对大鼠肺血管结构重建的影响.方法 建立急性缺氧动物模型并用图像分析仪分析缺氧大鼠肺动脉中不同类型肺动脉的形态学改变.结果 急性缺氧大鼠肺动脉随缺氧时间的延长MA的数量逐渐减少、PMA和NMA的数量逐渐增多,MT(%)和MA(%)以及中膜细胞数随缺氧时间的延长逐渐增加.H3 和H4 组与常氧组比较P＜0.01,有显著差异.结论 急性缺氧使肺动脉发生了重建,重建的高峰发生在缺氧的第5天和第7天.
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肺动脉高压时EVE动态变化及与肺血管重建过程关系的实验研究
为探讨肺动脉高压时内源性血管弹性蛋白酶(EVE)的动态变化及其与肺血管重建之间的关系,利用野百合碱建立大鼠肺高压模型,于实验第 2、 8、 14、 21天,使用荧光分光光度计检测肺动脉的弹性蛋白离解活性,通过右心导管法测定肺动脉压力;并在上述时间点,对周围肺动脉进行组织病理学分析.结果显示,肺动脉的弹性蛋白离解活性在注射野百合碱后的第 2天即明显升高 (3.87± 0.45),第 8天降为正常(0.18± 0.02),第 14天再次出现升高现象(1.45± 0.18),并一直持续到第 21天(1.91± 0.22);而肌性肺动脉的比例增加在注射野百合碱后第 8天出现 (32.67± 4.23),肺动脉中膜的增厚(4.20± 0.37)及肺动脉压力的增高(21.00± 2.10) 在第 14天后出现.提示 EVE活性的早期升高可能是肺动脉高压的一种重要触发因素; EVE活性的第 2次升高可能与肺高压的进展有关.
关键词： 内源性血管弹性蛋白酶 野百合碱 肺高压 肺血管重建 -
肺动脉高压时肺小动脉弹性蛋白的表达变化
研究脉动脉压力对肺小动脉壁原弹性蛋白表达与分布的影响以帮助阐明先天性心脏病(先心病)肺动脉高压(肺高压)肺血管重建的发病机制.将15例患儿分为对照组(组1)、先心病高肺血流组(组2)及先心病肺高压组(组3).用免疫组化技术研究弹性蛋白在肺小动脉壁的含量与分布以了解弹性蛋白的合成情况,用原位杂交技术在转录水平研究肺小动脉壁原弹性蛋白mRNA的表达分布.结果:各组患儿间年龄比较无差异.组2、组3间肺动脉压力有显著差异(P＜0.01),Qp/Qs无差异(P＞0.05).原位杂交;组1、组2均未见阳性信号表达,组3有不同程度表达,其阳性率与肺动脉压力呈正相关(r＝0.89,P＜0.01),而与肺血流量无关r&＝-0.59,P=0.08＞0.05).表达部位主要集中于肺小动脉的外膜及其周围.免疫组化:组1组2各例阳性显色主要集中于血管壁中层内外弹力层区域,组3外膜及其周围还可见不同强度及区域大小的阳性信号区.结论,左向右分流型先心病肺高压时出现原弹性蛋白mRNA再表达且蛋白积聚位置异常,肺血管壁高张力(高压力)是弹性蛋白合成增加的主要促成因素.这对阐明先心病肺高压肺血管重建的发病机制有重要作用.
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CTGF在低氧性肺血管重建中的作用
目的:通过建立低氧性肺动脉高压大鼠模型,探讨结缔组织生长因子(CTGF)在大鼠低氧性肺血管重建中的作用.方法:通过间断常压低氧法建立大鼠低氧性肺动脉高压模型,用右心导管法测定平均肺动脉压(mPAP);称重计算右心室肥厚指数[RV/(LV+S)];肺组织切片经HE染色后图像分析技术定量检测大鼠肺小动脉的形态改变;免疫组织化学染色法测定肺小动脉管壁CTGF蛋白表达,并经图像分析半定量检测其表达强度.结果:3周后,低氧组大鼠的mPAP、RV/(LV+S)、反映管壁增厚的管壁厚度占血管外径的百分比和管壁面积占血管总面积的百分比两指标均高于正常对照组(P＜0.01).正常对照组大鼠肺小动脉壁CTGF蛋白未表达;低氧组大鼠肺小动脉壁外膜CTGF明显表达,内膜略有表达,中膜几乎无表达.结论:常压低氧3周可成功建立肺动脉高压大鼠模型,CTGF与低氧性肺血管重建密切相关.
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雌激素对低氧性肺动脉高压大鼠NO、NOS的作用
目的探讨在雌激素干预下,低氧性肺动脉高压大鼠血浆及肺组织匀浆一氧化氮(NO)含量、一氧化氮合酶(NOS)活性和结构型NOS(cNOS)活性的变化.方法采用间断常压低氧法建立大鼠低氧性肺动脉高压模型.将18只雄性SD大鼠随机分成:正常对照组、雌激素组(每天低氧前腹腔注射17-β雌二醇30-μg*kg-1,共3周)、低氧组(每天低氧前腹腔注射生理盐水2-ml,共3周).以右心导管法测定平均肺动脉压(mPAP);测定右心室肥厚指数[RV/(LV+S)];肺组织切片采用HE染色,经图像分析技术测定大鼠肺小血管管壁厚度指标[管壁厚度占外径的百分比(WT%)和管壁面积占总面积的百分比(WA%)].采用硝酸还原法检测各组大鼠血浆及肺组织匀浆NO含量;用化学比色法检测各组大鼠肺组织匀浆NOS和cNOS活性.结果低氧组的大鼠mPAP、RV/(LV+S)、WT%和WA%均高于正常对照组(P＜0.01);雌激素组的大鼠mPAP、RV/(LV+S)、WT%和WA%均低于低氧组(P＜0.01).HE染色切片显示正常对照组大鼠肺小血管管壁菲薄,低氧3周后,低氧组大鼠肺小血管普遍增厚,管腔狭窄.雌激素组的肺小血管管壁及血管管腔狭窄程度较低氧组显著减轻.低氧组大鼠的血浆及肺组织匀浆NO含量、NOS活性和cNOS活性均较正常对照组明显降低(P＜0.05).雌激素组血浆及肺组织匀浆中NO含量、NOS活性和cNOS均较低氧组明显增加(P＜0.05).结论17-β雌二醇对低氧性肺动脉高压血管重建的预防作用可能部分是通过上调肺组织NO含量和NOS活性实现的.
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HIF-1α、B NP表达在缺氧性肺动脉高压中的研究进展
肺动脉高压指肺动脉平均压在静息状态时大于25 mmHg或运动状态时＞30 mmHg。临床上见肺动脉高压多为继发性肺动脉高压，它的形成是由于机体长期处于缺氧状态、高碳酸血症及呼吸性酸中毒时，肺血管失调，终造成肺血管重建，缺氧性肺血管收缩反应（HPV）与缺氧性肺血管重塑（HPSR）是肺动脉高压形成中两个重要的环节，慢性缺氧时常导致许多内源性的细胞因子调节失衡［1］。本文通过综述缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、B 型钠尿肽（BNP）的表达水平在缺氧性肺动脉高压中的研究进展，进一步为今后缺氧性肺动脉高压的预防、干预和治疗提供新的思路和策略。
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慢性阻塞性肺病相关肺动脉高压与炎症反应
2013年GOLD将慢性阻塞性肺病(COPD)定义为是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病.其气流受限多呈进行性发展,与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎性反应增强有关[1].COPD患者肺实质及肺血管均存在炎症反应[2].大约有20％的COPD患者可进展为肺动脉高压[3],COPD继发肺动脉高压的机制尚不是很清楚,一直以来认为慢性缺氧所致的肺血管收缩及血管重构等是COPD继发肺动脉高压的主要原因,但在长期吸烟和轻度COPD(无低氧血症)患者中同样可以观察到内皮细胞功能异常和肺血管重建,长期低流量吸氧也并不能逆转肺动脉高压[4,5],缺氧的主导地位开始动摇.
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白藜芦醇苷对慢性低氧性肺动脉高压大鼠肺内突变型p53基因表达的影响
目的研究白藜芦醇苷(PD)对慢性低氧性肺动脉高压(CHPH)大鼠肺内突变型p53基因表达的影响.方法将SD大鼠随机分为对照组、低氧组和低氧+PD治疗组.观察PD对CHPH大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥厚指数[右室/左室+室间隔(R/L+S)]、肺血管形态学指标、突变型p53基因表达的影响.结果21d后,低氧组mPAP、R/(L+S)、肺血管管壁面积占血管总面积的百分比、管壁厚度占血管外径的百分比及突变型p53基因表达明显升高,肺血管管腔面积占血管总面积的百分比明显降低;低氧+PD组上述变化得到抑制或减轻.结论PD可有效降低肺动脉压,延缓大鼠CHPH进程,其机理可能与抑制突变型p53基因表达及细胞增殖,从而有效抑制肺血管重建有关.
