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脑源性神经营养因子在氯胺酮抗抑郁中的作用
抑郁症是一种常见的精神类疾病，是自杀的首要原因。氯胺酮作为临床上常用的全身麻醉药亦具有快速、有效的抗抑郁作用，且可快速缓解难治性抑郁患者的自杀倾向。脑源性神经营养因子（ brain derived neurotrophic factor， BDNF）是一种广泛表达于中枢神经系统中的神经营养因子，其表达上调被认为是氯胺酮抗抑郁作用的关键步骤。文中综述了BDNF及其下游信号通路在氯胺酮抗抑郁中的作用。
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雷帕霉素靶蛋白的蛋白信号通路及其与代谢性疾病相关性
雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamyoin,mTOR)是进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(plosphatidylinositol 3-kinase-related kinase,PIKK)蛋白质家族的成员.mTOR作为细胞生长的核心因子,与不同的蛋白质结合时表现出不同的生理功能,参与基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞周期调控、DNA损伤修复、重组和端粒酶长度的维持等.PIKK家族激酶的功能异常会导致多种代谢性疾病.通过对不同的mTOR相关蛋白信号转导机制的研究,进一步探讨代谢综合征的发病机制,并为相关治疗提供分子靶标.
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果蝇生长发育中PI3K/Akt/dTOR信号通路的研究进展
果蝇雷帕霉素靶蛋白(dTOR)是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在果蝇中的同源物.PI3K/Akt/dTOR信号通路在果蝇的细胞存活、生长及增殖中都具有重要的作用.研究dTOR途径在果蝇生长发育中的作用可为了解哺乳动物发育过程中涉及的信号通路机制提供依据.现就近年来关于PI3K/Akt/dTOR信号通路及其中信号成分在果蝇发育中调节作用的研究作一综述,并展望深入研究dTOR信号通路机制的意义.
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美金刚对脂多糖致 C57 BL／6 J 小鼠空间学习记忆能力下降的影响
目的：认知功能障碍的发病机制尚不明确。探讨美金刚对脂多糖所致C57BL／6J小鼠空间学习记忆能力的影响。方法36只C57BL／6J小鼠随机列表法分为对照组、脂多糖组、美金刚组，每组12只。3组分别连续7 d腹腔注射等容量等渗盐水，脂多糖和美金刚混合溶液。于第8天进行Morris水迷宫实验，记录登台潜伏期及平均靶象限活动时间。取海马组织测定淀粉样蛋白β（amyloid βprotein， Aβ）、糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）及雷帕霉素靶蛋白（mammalian tar-get of rapamycin， mTOR）的含量。结果脂多糖组较对照组登台潜伏期显著延长[（71．01±13．21）s vs （50．56±9．89）s， P＜0．05]、平均靶象限活动时间显著缩短[（42．58±7．85） s vs （63．74±12．43） s， P＜0．05]、海马Aβ及GSK-3β表达显著增加[（1．75±0．43） vs （1．27±0．23），（184．0±18．6）％ vs （100．0±12．1）％， P＜0．05]，但mTOR明显下降[（75．0±13．5）％ vs （100．0±10．3）％， P＜0．05]；美金刚组较脂多糖组登台潜伏期显著缩短[（61．45±7．65）s vs （71．01±13．21）s， P＜0．05]、平均靶象限活动时间显著延长[（58．25±9．02）s vs （42．58±7．85）s， P＜0．05]、海马Aβ及GSK-3β、mTOR明显下调[（1．35±0．28） vs （1．75±0．43），（92．4±10．8）％vs （184．0±18．6）％，（97．0±14．3）％vs （75．0±13．5）％， P＜0．05]。结论美金刚可改善脂多糖所致小鼠空间学习记忆能力下降，可能与海马组织中GSK-3β及mTOR的表达变化有关。
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雷帕霉素靶蛋白信号通路在食管癌细胞系中激活状态的研究
[目的]研究雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导通路在食管鳞癌细胞系EC9706和Eca109中的激活状态.[方法]采用细胞免疫组化检测mTOR及其下游靶分子(p70S6K)在两细胞系中的表达,并采用RT-PCR和Western blot方法分别从mRNA水平及蛋白水平测定此通路的活性.[结果]mTOR在两种细胞系中均有表达,且在EC9706中的表达水平明显高于Eca109,mTOR下游靶点(p706S6K)的磷酸化水平也是EC9706明显高.[结论]mTOR信号通路在两种细胞系中都是特异性激活.激活状态与细胞的分化程度有关,细胞分化程度越低,通路的激活水平越高.
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宫颈癌组织中PEBP4、mTOR mRNA和蛋白的表达及临床意义
目的 探讨宫颈癌组织中磷脂酰乙醇胺结合蛋白4(PEBP4)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)mRNA和蛋白的表达水平及其临床意义.方法 应用实时荧光定量PCR法及免疫组化En Vision法分别检测48例宫颈癌组织和48例正常宫颈组织中PEBP4和mTOR mRNA和蛋白的表达差异,分析其表达与宫颈癌患者临床病理特征的关系.采用Spearman等级相关分析宫颈癌组织中PEBP4、mTOR mRNA和蛋白表达的相关性.结果 宫颈癌组织中PEBP4和mTOR mRNA表达水平均明显高于正常宫颈组织,差异均有统计学意义(均P＜0.01).宫颈癌组织中PEBP4和mTOR蛋白表达的阳性率分别为72.92％和66.67％,均明显高于正常宫颈组织的10.42％和8.32％,差异均有统计学意义(均P＜0.01).PEBP4 mRNA表达水平和蛋白表达阳性率与宫颈癌浸润肌层、淋巴结是否转移和临床分期均有关(均P＜0.05). mTOR mRNA表达水平和蛋白表达阳性率与宫颈癌淋巴结是否转移和临床分期均有关(均P＜0.05).宫颈癌组织中PEBP4、mTOR mRNA和蛋白之间的表达均呈正相关(均P＜0.01).结论 宫颈癌组织中PEBP4和mTOR mRNA和蛋白的表达均明显升高,且两者mRNA和蛋白之间的表达均呈正相关,表明PEBP4和mTOR异常表达可能在宫颈癌的发生、发展中起正向调控作用.
关键词： 宫颈癌 磷脂酰乙醇胺结合蛋白4 雷帕霉素靶蛋白 实时荧光定量RCR法 -
mTOR- PKM2信号通路与宫颈鳞癌新辅助动脉化疗疗效的相关性研究
目的：研究雷帕霉素靶蛋白（mTOR）-丙酮酸激酶M2（PKM2）信号通路在宫颈鳞癌新辅助动脉化疗前后的改变及其与化疗敏感性的相关性，以期在化疗前预测宫颈鳞癌对化疗药物的敏感性，使患者得到更加有效的个体化治疗。方法选取2007-2012年因巨块型Ⅰb~Ⅱa期宫颈鳞癌行新辅助动脉化疗和宫颈癌根治术的患者36例，所有患者术前均接受以顺铂为基础的联合化疗，评估化疗的疗效。（1）采用Western blot法，检测宫颈鳞癌组织中mTOR和PKM2蛋白的表达。（2）采用免疫组化SP法，检测化疗前后、化疗有效组和无效组宫颈鳞癌组织中mTOR和PKM2的表达差异。结果（1）化疗1～2个周期后，36例宫颈鳞癌患者中，19例为化疗有效，17例为化疗无效。（2）mTOR和PKM2蛋白在宫颈鳞癌组织中特异性表达。（3）mTOR和PKM2蛋白在化疗后宫颈鳞癌组织中的表达均明显低于化疗前（均P＜0.05）。（4）化疗前宫颈癌组织中mTOR和PKM2蛋白的表达在化疗有效组中均比化疗无效组中高（均P＜0.05）。结论早期巨块型宫颈鳞癌组织中mTOR和PKM2蛋白的表达与新辅助动脉化疗的疗效相关。化疗前宫颈鳞癌组织中mTOR和PKM2蛋白的表达有可能成为宫颈癌新辅助动脉化疗疗效的预测指标。
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免疫抑制剂的治疗药物监测研究进展
新型免疫抑制剂的应用,显著地提高了器官或组织移植物的存活率,改善了患者的生存质量,对于器官或组织移植工作的开展起到了巨大的推动作用,具有划时代的意义[1-2].代表性药物如钙神经蛋白抑制剂(CNI)环孢素(CsA)和他克莫司(FK506)、抗代谢药霉酚酸酯(MMF)、哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂西罗莫司(SRL)等临床应用为广泛,但这些药物均存在口服生物利用度低、药动学个体差异大、治疗指数低、有效血药浓度范围窄等缺陷,必须实施个体化用药,以确保药物治疗的安全性和有效性.
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知母皂苷元对体外培养皮层神经元树突发育的影响及信号转导机制
目的 探讨知母皂苷元(Sarsasapogenin,SAR)对大脑皮层神经元树突发育的促进作用及其信号转导机制.方法 选用出生0～24 h的Sprague-Dawley(SD)大鼠乳鼠,取皮层神经元进行体外细胞培养,4 d后用于实验.倒置相差显微镜测量培养神经元树突分支总长度(TDBL)、一级树突数目(PDN)、大分支级数(MBO)和神经元胞体面积.Western blot法观察神经元p-PDK1、p-Akt473及p-mTOR蛋白表达.结果 形态学观察结果 显示 SAR (10、30、100 μmol·L-1)可明显促进树突发育,表现为树突分支总长度增加、一级树突数目增多、大分支级数增大及胞体面积增大,并呈明显浓度依赖.SAR 30+LY组、SAR 30+TCBN组、SAR 30+Rapa组的神经元树突总长度、一级树突数目、大分支级数及胞体面积较SAR30 μmol·L-1组明显降低.Western blot结果 显示SAR 30也可明显增加p-PDK1、p-Akt473及p-mTOR蛋白表达水平.SAR 30+LY组明显降低神经元p-PDK1、p-Akt473及p-mTOR的蛋白表达水平.SAR 30+TCBN组明显降低神经元p-Akt473及p-mTOR的蛋白表达水平.SAR 30+Rapa组明显降低神经元p-mTOR的蛋白表达水平.结论 SAR对体外培养皮层神经元树突的发育有促进作用,这种作用可能与PI3K/Akt /mTOR信号转导通路有关.
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雷帕霉素诱导细胞自噬在衰老相关疾病中的作用
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of rapamy-cin, mTOR)是衰老和衰老相关疾病的一个关键调节因子。雷帕霉素( rapamycin, RAPA)可通过抑制mTOR通路,诱导和促进细胞自噬的发生。细胞自噬是维持细胞内稳态的主要方式与途径,通过降解多余的、受损的及衰老的蛋白与细胞器,为细胞重建、再生和修复提供必需原料。早老症( hutchinson-gil-ford progeria syndrome, HGPS )患者细胞中伴随早老蛋白( progerin)的异常聚集；此外,诸如亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病细胞内同样出现异常蛋白质的聚集,而这些异常蛋白的清除正依赖于细胞的自噬作用。由此可见,雷帕霉素是潜在的抗衰老、治疗早老症及衰老相关疾病的重要药物。该文主要阐述雷帕霉素促进细胞自噬方面的功能及在HGPS、神经退行性疾病方面的应用。
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白在前列腺癌中的作用研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在癌症代谢、生长、增殖、细胞周期等过程中起关键作用.本文讨论mTOR的结构、功能以及在癌症中的信号途径,阐述mTOR抑制剂治疗前列腺癌取得的进展,并展望mTOR及抑制剂将来的发展方向.
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Akt/mTOR信号通路与口腔鳞状细胞癌的研究进展
近年来随着对肿瘤研究的深入,人们逐渐认识到Akt/mTOR信号通路在肿瘤发生、发展中起重要作用.研究[1]表明,Akt/mTOR信号通路的异常在多种常见肿瘤如肝癌、肺癌、前列腺癌、子宫内膜癌以及口腔鳞状细胞癌等病变组织中发挥作用日益增强,将来可能会成为肿瘤治疗新靶点.本文就Akt/mTOR信号通路与口腔鳞状细胞癌的研究进展作一综述.
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mTOR及Akt蛋白在食管鳞癌中的表达及临床病理意义
目的 研究雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、Akt蛋白在食管鳞状细胞癌(ESCC)及周围正常黏膜组织中差异表达状况,探讨两者间相互关系及在ESCC中的作用.方法 利用免疫组织化学染色技术研究mTOR与Akt蛋白在94例正常食管黏膜组织及ESCC石蜡包埋组织中的表达情况,分析其临床病理意义.结果 与相应正常食管黏膜组织相比,ESCC组织中mTOR和Akt蛋白表达明显上调.在正常食管黏膜组织及ESCC组织中,mTOR蛋白的阳性率分别是28.6%和52.1%,差别具有统计学意义((χ2=10.175,P<0.05);Akt的阳性率分别为20.2%及42.6%,差别具有统计学意义((χ2=10.148,P<0.05).结论 食管鳞状细胞癌与mTOR及Akt蛋白的表达有密切相关性.
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Beclin1、LC3和mTOR在肝癌中的表达及临床意义
目的 通过检测Beclin1、LC3和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在肝癌组织中的表达,并结合各相关临床病理指标,从而探讨Beclin1、LC3和mTOR的表达水平在肝癌发生发展中的作用及其相互之间的关系.方法 采用免疫组织化学技术,检测56例肝癌组织和40例正常肝脏组织中Beclin1、LC3和mTOR蛋白的表达情况,并分析二者与肝癌各相关临床病理特征之间的关系.结果 Beclin1、LC3和mTOR蛋白在肝癌组织中的阳性表达率分别为75％、70％和50％,均明显高于正常肝组织中的阳性表达率25％、30％、28％,差异有统计学意义(P<0.05).Beclin1与LC3在肝癌中表达呈正相关(r=0.643,P<0.01),与mTOR表达之间无明显相关性(r=-0.167,P>0.05).LC3与mTOR表达呈负相关(r=-0.386,P<0.01).Beclin1、LC3和mTOR的表达均与年龄、性别、肿瘤大小、HBSAg、AFP值等均无显著相关性(P>0.05),但与病理学分级和有无胆管癌栓有关(P<0.05).结论 Beclin1、LC3和mTOR的异常高表达可能与肝癌的发生关系密切.
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AMPK/mTOR信号通路在肿瘤中的研究现状
肿瘤是信号传递过程中发生紊乱,导致细胞无限增生而形成的恶性结果.针对异常传递通路的深入研究,以发现可用的高效作用靶点是目前关于肿瘤治疗的研究热点.单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在细胞和个体水平维持能量及氧化还原平衡方面起着举足轻重的作用,信号传递异常可能打破这种平衡而引发肿瘤.该文将对AMPK/mTOR信号通路及其激动剂在肿瘤中的研究现状进行综述.
关键词： 单磷酸腺苷活化蛋白激酶 雷帕霉素靶蛋白 信号通路 肿瘤 二甲双胍 -
雷帕霉素靶蛋白信号通路在结肠癌中研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(manmalian target of rapamycin,mTOR)是一种非典型的丝/苏氨酸蛋白激酶,也是一个重要的信号转导分子,参与细胞生长、增殖、分化以及细胞周期调控等多种生理病理过程.
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雷帕霉素靶蛋白在糖尿病增加阿尔茨海默病发病风险机制中的作用
近年来的许多研究[1-2]提示,2型糖尿病与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病风险增加有关,因此有学者提出将AD称为“3型糖尿病”[3].其中胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)不仅是2型糖尿病的主要发病机制之一,而且在AD的发生、发展中起着较重要的作用,由此推测,IR可能是搭建糖尿病与AD的桥梁.而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)位于胰岛素信号通路的中心环节[4],在接受生长因子、营养（葡萄糖）和能量信号后,调节细胞的生长、增殖和代谢,并反馈调节胰岛素敏感性,通过IR而影响胰岛素信号传递.本文就mTOR在2型糖尿病增加AD发病风险机制中的可能作用作一综述.
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Ⅰ、Ⅱ期胃癌原癌基因、雷帕霉素靶蛋白和转化生长因子α表达与复发转移的关系
目的 探讨Ⅰ、Ⅱ期胃癌原癌(c-erbB-2)基因、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,pmTOR)、转化生长因子α(transforming growth factor-α,TGF-α)表达与复发转移的关系.方法 收集青海大学附属医院2003年3月～2004年10月62例Ⅰ、Ⅱ期胃癌患者切除标本,其中复发转移组和非复发转移组各31例,至少随访5年或随访至复发.应用免疫组化方法检测原发瘤组织中c-erbB-2、p-Mtdr、TGF-α蛋白表达.结果 复发组c-erbB-2、p-Mtcir、TGF-α过表达率分别为58.1%、67.7%、61.3%,非复发组分别为38.7%、29.O%、48.4%.复发组p-Mtor、TGF-α过表达率明显高于非复发组(P＜0.05).多因素分析显示p-Mtor、TGF-α表达与术后复发转移有关.结论 p-Mtor、TGF-α表达可能与Ⅰ、Ⅱ期胃癌术后复发转移有关.
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雷帕霉素耐药机制及其逆转途径
雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路与肿瘤细胞的增殖、周期调控等多种病理过程密切相关.雷帕霉素通过抑制mTOR起到抗肿瘤作用,但其容易产生耐药等缺点导致临床应用受限,耐药机制主要与mTOR受抑后负反馈激活磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)有关.mTOR通路相关蛋白的双重抑制剂等药物有望逆转其耐药.
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mTOR信号通路与消化系统肿瘤
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号途径的异常与肿瘤密切相关.经典和新型的mTOR抑制剂在消化系统肿瘤的临床前和临床研究显示了该类药物具有抗肿瘤作用,并且能够增强肿瘤细胞对现有化疗药物的敏感性.
