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肺痿冲剂方治疗肺肾两虚，气虚血瘀型特发性肺纤维化临床观察
目的：观察肺痿冲剂方治疗特发性肺纤维化肺肾两虚，气虚血瘀证患者的临床疗效。方法：将40例患者随机分为2组，治疗组以肺痿冲剂方治疗，对照组予口服金水宝胶囊，观察2组患者临床疗效、中医单项症状积分、肺功能、HRCT评分、圣乔治生活质量问卷以及6分钟步行试验。结果：在中医单项症状疗效积分（活动后气促、疲倦乏力）、肺功能中一氧化碳弥散量、蜂窝网评分及6分钟步行试验等方面，治疗组改善情况优于对照组，6个月、3个月疗程比较上述趋势更明显。结论：肺痿冲剂方治疗特发性肺纤维化肺肾两虚，气虚血瘀证，在改善临床症状、改善肺弥散功能、延缓蜂窝肺进展、改善生活质量及活动耐力等方面有较显著疗效。
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特发性肺纤维化患者相关预后影响因素的临床研究
目的：探讨临床相关指标、肺组织病生理变化、中医证候积分等因素对特发性肺纤维化（IPF）患者预后的影响价值。方法：经临床诊断的48例IPF患者行呼吸困难评分、肺功能和动脉血气检测。采用Kaplan-Meier检验比较组间生存率，采用Cox比例风险回归评价各指标的死亡风险度。结果：在平均随访37个月内，IPF患者诊断后的中位生存期为37.35个月。单因素Cox比例风险回归分析提示：中医证候积分、体重指数、6分钟步行试验、肺功能中的FVC％、TLC％、DLCO％、血气分析中的PO2、血沉、杵状指是影响特发性肺纤维化患者预后的因素（P＜0.05）；多因素Cox比例风险回归分析显示：体重指数、6分钟步行试验、血沉是IPF患者预后的主要影响因素。结论：体重指数、中医证候积分、6分钟步行试验、肺功能中TLC％、DLCO％、血气分析中PO2、血沉、杵状指是IPF患者预后的影响因素，其中体重指数、6分钟步行试验、血沉是主要影响因素。
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益气养阴活血通络法干预肺成纤维细胞TGF-β1/Smads信号传导通路的机制
目的:探讨益气养阴活血通络法调控肺成纤维细胞转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smads信号传导通路机制.方法:SPF级雄性Wistar大鼠30只,采用随机数字法,将30只大鼠随机分为3组,中药含药血清组,西药含药血清组,正常血清组,第4天末次给药后提取含药血清.气管内注入博来霉素造肺纤维化大鼠动物模型,采用胰蛋白酶消化液消化法培养肺成纤维细胞.细胞分为模型组,中药组,西药组,抑制剂组.免疫荧光法鉴定肺成纤维细胞,并分别于第24,48,72 h取材,采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测TGF-β1,Smad2,Smad4,Smad7 mRNA的表达及流式细胞仪检测细胞凋亡率.结果:第24,48,72 h检测结果显示,与模型组比较,中药组、西药组、抑制剂组细胞内TGF-β1,Smad2,Smad4 mRNA表达水平明显下调(P＜0.01);第24 h西药组TGF-β1mRNA表达水平明显低于中药组(P＜0.05);第48,72 h检测结果均显示与中药组比较,西药组、抑制剂组TGF-β1mRNA表达水平均明显下调(P ＜0.05,P＜0.01);第24,48 h检测结果显示与模型组比较,中药、西药、抑制剂各组细胞内Smad2 mRNA表达水平下调明显(P＜0.01);中药组、西药组、抑制剂组3者表达水平相近,无统计学意义.第72 h检测结果显示与中药组比较,西药组、抑制剂组Smad2 mRNA表达水平均明显下调(P＜0.05);第24,48,72 h检测结果均显示与中药组比较,西药组、抑制剂组Smad7 mRNA表达水平均明显下调(P＜0.01).第24,48,72 h检测结果均显示与模型组比较,中药组、西药组与抑制剂组凋亡率明显上调(P＜0.01);中药组细胞凋亡率明显高于抑制剂组(P＜0.01).结论:益气养阴活血通络法可能通过下调肺成纤维细胞TGF-β1,Smad2,Smad4含量和上调Smad7含量调控TGF-β1/Smads信号通路,从而延缓特发性肺纤维化(IPF)进展.
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HMGB1对人肺成纤维细胞ERK1/2-NF-κB信号通路的影响及补阳还五汤含药血清的干预作用
目的:观察肺纤维化中诱导免疫损伤的高迁移率族蛋白Box-1(high mobility group Box-1 protein,HMGB1)刺激人肺成纤维细胞(HFL1)后细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinase1/2,ERK1/2),核转录因子-κB(nuclearfactor kappa B,NF-κB)信号通路的活化情况,以及补阳还五汤含药血清对HMGB1刺激HFL1后以上信号通路的干预作用.方法:采用含药血清药理学的实验方法,以5％,10％,15％,20％的补阳还五汤含药血清和空白血清来干预HMGB1诱导刺激的HFL1细胞.采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测白细胞介素-1β(IL-1β)的含量;采用蛋白质免疫印迹法(Western blot)检测细胞总蛋白中ERK1/2,胞浆胞核中NF-κB p65蛋白的表达.结果:与空白组比较,HMGB1刺激组诱导后ERK 1/2蛋白,胞浆和胞核中NF-κB p65蛋白及IL-1β含量的表达均增高(P ＜0.05,P＜0.01);与20％空白血清预培养加HMGB1组比较,HMGB1刺激组诱导后ERK1/2蛋白,胞浆和胞核中NF-κB p65蛋白及IL-1β含量的表达均增高(P＜0.05);与HMGB1刺激组比较,补阳还五汤含药血清各组能够降低ERK1/2蛋白,胞浆和胞核中NF-κB p65蛋白及IL-1β含量的表达,其中15％和20％补阳还五汤含药血清组降低ERK1/2的表达(P＜0.05);胞浆10％补阳还五汤含药血清组和胞核20％补阳还五汤含药血清组降低NF-κB p65蛋白的表达(P＜0.05);15％补阳还五汤含药血清组降低IL-1β的含量(P＜0.05).结论:补阳还五汤含药血清在体外实验中,可抑制HMGB1引起的人肺成纤维细胞中ERK1/2/NF-κB信号通路的活化,减少IL-1β等炎症因子分泌.提示补阳还五汤可能通过调控人肺成纤维细胞中ERK1/2/NF-κB信号通路,防治肺纤维化的发生发展.
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黄芪甲苷对特发性肺纤维化自噬活性作用及PI3K/Akt/mTOR信号调控的影响
目的:研究黄芪甲苷对特发性肺纤维化自噬活性影响及其磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/mTOR信号的调控作用,探讨黄芪的抗肺纤维化机制.方法:c57bl/6小鼠分为假手术组、模型组、黄芪甲苷低、中、高剂量组、泼尼松组.博莱霉素(BLM) 10 mg·kg-诱导建立肺纤维化动物模型,以黄芪甲苷低、中、高剂量(25,50,100 mg·kg-1)干预,分别于3,7,14,28 d取材,进行苏木素-伊红(HE)染色观察肺组织形态变化,马松(Masson)三色染色、羟脯氨酸测定观察胶原表达水平,免疫组化及蛋白质免疫印迹(Western bolt)分析自噬标记蛋白和PI3 K/Akt/mTOR信号蛋白表达水平.结果:与空白组比较,模型组肺组织炎症反应明显、胶原蛋白显著增加(P＜0.01),PI3 K/Akt/mTOR信号增强,自噬活性下降,与模型组比较,黄芪甲苷中、高剂量明显抑制肺组织炎症反应,下调转化生长因子-β1(TGF-β1)(P＜0.01)和胶原蛋白(P＜0.05)表达,提高LC3Ⅱ/Ⅰ和(beclin-1)表达(P＜0.05),减少p62积累(P＜0.05),同时抑制PI3K,Akt,mTOR磷酸化水平(P＜0.05),减少α-平滑肌动蛋白(a-SMA)而提高E-钙黏素(E-cadherin)表达(P＜0.01).结论:黄芪甲苷通过抑制肺组织炎性反应、下调TGF-β1表达,抑制PI3 K/Akt/mTOR信号增强肺组织细胞自噬活性,阻止上皮间质转分化(EMT)过程.
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黄芪甲苷对博来霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化自噬和焦亡的影响
目的:探究黄芪甲苷对特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)小鼠自噬和焦亡的影响及其作用机制,为黄芪抗肺纤维化的研究治疗提供新思路.方法:C57bl/6小鼠随机分为4组,分别为假手术组、模型组、黄芪甲苷组和地塞米松组.小鼠模型行气管切开术,滴注博来霉素(BLM)诱导成模.黄芪甲苷组和地塞米松组每天分别灌胃黄芪甲苷(50mg·kg-1)和地塞米松(0.125mg·kg-1),假手术组和模型组每天予等量生理盐水.小鼠于14d取材,通过组织病理学染色评估黄芪甲苷对IPF诱导的肺损伤的治疗作用,通过蛋白质免疫印迹法(Western blot)检测肺组织中,LC3Ⅱ,白细胞介素-1β(IL-1β),IL-18和半胱氨酸天冬氨酸酶-1(Caspase-1)的水平以评估炎症反应程度和焦亡水平的表达水平.以苏木素-伊红(HE)和马松(Masson)三色染色观察肺组织形态和胶原纤维的表达水平.免疫组化(IHC)及Western blot分析自噬和焦亡标记蛋白表达水平.结果:与假手术组比较,模型组肺组织炎症反应明显、胶原蛋白显著增加(P<0.05),与模型组比较,黄芪甲苷组明显抑制肺组织炎症反应,下调胶原蛋白表达(P<0.05).IHC和Western blot检测结果均显示,黄芪甲苷能显著提高LC3Ⅱ蛋白表达(P<0.05)同时抑制p62蛋白积累(P<0.05),降低Caspase-1,IL-1β和IL-18蛋白表达(P<0.05,P<0.01)的表达水平.结论:黄芪甲苷治疗显着改善了BLM诱导的小鼠肺纤维化,其作用机制可能与抑制焦亡并增强自噬有关.研究表明黄芪甲苷在抑制肺纤维化方面具有的治疗潜力.
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IPF中医病机“气络失和”与TGF-β1/Smads信号传导通路活化的相关性探讨
目的:探析在特发性肺纤维化(IPF)病程中气络失和与转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smads信号转导通路活化的相关性.方法:通过查阅文献,明确气络概念,结合导师吕晓东教授所提出的特发性肺纤维化“肺虚络瘀”病机观,提出气络失和为特发性肺纤维化的中医病机之一.基于吴以岭教授“气络-NEI”理论中气络与神经-内分泌-免疫网络存在高度相关性和内在一致性,神经递质、激素、细胞因子等信息分子及其受体是气络在分子水平上的生物学基础,以气络与细胞信号转导通路的结构、功能、疾病发生机制等为切入点,展开对气络失和与TGF-β1/Smads信号转导通路活化两者相关性的探讨.结果:气络通达内外,遍及周身上下,逐层细分,呈树枝状、网络拓扑状结构与细胞信号通路网络结构相近.气络运行气血津液,传递机体信息,并可双向调节,与信号转导通路传递信息,正负反馈调节功能相似.气络失和所致的痰、虚、瘀与TGF-β1/Smads信号转导通路活化所引起的免疫炎症机制、细胞外基质沉积等相似,且邪经气络逐层深入,与TGF-β1/Smads信号转导通路逐步活化过程相似.益气通络的中药复方治疗特发性肺纤维化的作用机制与抑制TGF-β1/Smads信号转导通路有关.结论:IPF中气络失和与TGF-β1/Smads信号转导通路活化的具有相关性,推测益气通络法可能通过调节TGF-β1/Smads信号转导通路发挥抗纤维化作用.
关键词： 特发性肺纤维化 气络 转化生长因子-β1/Smads通路 相关性 -
基于肺虚络瘀病机理论的参龙煎剂颗粒剂对特发性肺纤维化大鼠肺组织TGF-β1蛋白及mRNA表达的影响
目的:探讨基于肺虚络瘀病机理论中药复方颗粒剂对特发性肺纤维化(IPF)大鼠肺组织转化生长因子-β1(TGF-β1)蛋白及mRNA表达的影响.方法:120只Wistar大鼠按体质量数字表随机分为正常对照组、模型组、泼尼松组、参龙煎剂颗粒剂组,采用气管内注入博莱霉素建立IPF模型.造模后第2天起泼尼松组和参龙煎剂颗粒剂组按一定配比剂量灌胃,正常对照组和模型组每日予等容0.9％氯化钠溶液灌胃,1次/d.并分别于第7、14、28天取材,采用免疫组化、逆转录-聚合酶链式反应检测TGF-β1蛋白及mRNA的表达.结果:博来霉素造模后第7天,各组TGF-β1及TGF-β1mRNA在大鼠肺组织呈广泛表达,为3个时间点表达高,且随时间动态变化表达逐渐下降.同一时间点比较,模型组大鼠TGF-β1及TGF-β1mRNA在肺组织表达始终高于泼尼松组和参龙煎剂颗粒剂组(P＜0.01,P＜0.05),表达少的是正常对照组(P＜0.01);用药干预治疗组比较,随着时间的推移,TGF-β1及TGF-β1mRNA在大鼠肺组织呈逐渐递减趋势,28d时,参龙煎剂颗粒剂组与泼尼松组TGF-β1蛋白表达相比有统计学差异(P＜0.05).结论:参龙煎剂可能通过抑制TGF-β1蛋白和mRNA的高表达,改善肺组织损伤愈合与纤维化过程.
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基于病证结合与证素理论分析阴虚证特发性肺纤维化患者的呼吸功能及预后
目的:分析阴虚证特发性肺纤维化(IPF)患者的呼吸功能及生存时间.方法:选择2009年1月至2016年1月期间就诊的IPF患者.对阴虚证和非阴虚证患者的肺功能指标及生存时间进行比较.结果:阴虚组患者的肺总量占预计值百分比(TLC ％pred)、用力肺活量占预计值百分比(FVC ％pred)明显低于对照组(P＜0.05),阴虚组的中位生存时间对比对照组明显缩短(P＜0.05).结论:阴虚证候提示特发性肺纤维化患者的肺功能及预后较差.
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补虚通络疗法治疗特发性肺纤维化的预后分析
目的:评价中医补虚通络疗法治疗特发性肺纤维化(IPF)患者的预后影响因素.方法:选择2007年1月至2014年12月在辽宁中医药大学附属医院长期接受补虚通络中医疗法治疗方案的IPF患者对多种临床资料与总生存时间进行Log-rank检验和多因素COX回归分析.应用SPSS 19.0软件进行统计学分析.结果:应用吡非尼酮抗纤维化治疗及脉诊瘀阻脉象为补虚通络疗法治疗IPF的预后保护因素(P＜0.05);而基线DLCO％下降则是补虚通络疗法预后危险因素(P＜0.05).结论:患者应用吡非尼酮和主瘀阻脉象是补虚通络疗法的预后保护因素,而基线DLCO％下降提示预后不良.
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基于数据挖掘的特发性肺纤维化中医治法方药研究
目的:总结特发性肺纤维化(IPF)的中医治法方药规律.方法:利用数据挖掘中的聚类分析和关联分析等,对检索到的107首中药复方进行治法分析和方药配伍研究.结果:论治IPF的107首中药复方聚为7类较好,对107首中药复方的药物组成进行关联分析,共得出28组关联规则.结论:论治IPF的中药复方主要分为益气活血、止咳平喘等7类,而益气、活血、养阴、止咳平喘是众医家治疗IPF的主要共识;其主要配伍药对有黄芪-丹参、黄芪-川芎、黄芪-当归等28组.
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特发性肺纤维化患者生存质量评价研究
目的:探讨研究特发性肺纤维化患者的生存质量评价体系,评估生存质量测评表对特发性肺纤维化患者评价的可行性.方法:应用自制的生存质量测评表对36例特发性肺纤维化患者中医药干预前后的生存质量进行分析比较.结果:本生存质量测评表能够有效地评价特发性肺纤维化患者的生存质量;结论:特发性肺纤维化患者的生存质量评价,是反映特发性肺纤维化患者临床疗效、健康状况的有效方法,值得进一步探讨.
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化橘红对特发性肺纤维化大鼠血管新生的影响
目的:探究化橘红对特发性肺纤维化(IPF)的作用及机制.方法:将SPF级大鼠随机分为假手术组、模型组、化橘红组和地塞米松组(Dex组),采用博莱霉素气管滴入方法建立肺纤维化模型,造模后第2天分别给予相应剂量药物灌胃,连续灌胃28d,观察各组肺组织形态、微血管密度(MVD)、肺小动脉管壁厚度、成纤维细胞生长因子(bFGF)及血小板第四因子(PF4)的表达.结果:模型组出现典型肺间质纤维化病变,化橘红组及Dex组明显轻于模型组(P＜0.01),与模型组相比,化橘红组MVD低于模型组(P＜0.05),且能明显抑制肺小动脉管壁增厚,其bFGF表达显著低于模型组(P＜0.01),能明显促进PF4表达(P＜0.01).结论:化橘红可能通过抑制IPF大鼠bFGF表达和促进PF4表达而抑制血管新生,进而抑制IPF进程.
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基于系统生物学“进化树”中基因探讨特发性肺纤维化治疗新靶标构成
系统生物学是通过运用系统论、实验、计算方法整合来研究生物系统的组成与结构、动态的生物学科.20世纪提出了“系统”的概念,并阐述以系统论研究生物学的理论、数学模型与应用计算机方法等.系统生物学不同于个别的基因和蛋白质的分子生物学.宏观上与中医整体观有着异曲同工之妙.系统生物学时代的到来为特发性肺纤维化的中医研究创造了有利的条件并提供了新的研究方向.文章意在借助新时代下生物信息和高新技术,将特发性肺纤维化中医研究带入崭新的阶段,并由此带动中医药学科发生质的飞跃.
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补肾益肺消癥方对肺纤维化大鼠肺组织病理及细胞超微结构改变的影响
目的:应用补肾益肺消癥方治疗肺纤维化大鼠,探讨该方治疗特发性肺纤维化对肺组织病理及肺泡上皮细胞超微结构改变的影响.方法:以博来霉素致肺纤维化大鼠模型,吡非尼酮为阳性药物,与补肾益肺消癥方于造模前、造模成功后和实验全程进行干预,病理组织切片HE染色、Masson染色观察病变肺组织的病理及纤维化改变,透射电镜观察肺泡上皮细胞超微结构的变化.结果:肺组织切片HE、Masson染色结果显示治疗组肺泡壁轻度增厚,胶原纤维较模型组减少,纤维化程度改善明显;透射电镜下显示治疗组胶原纤维沉积及电子致密物减少,内质网扩张及脱颗粒现象减轻.结论:补肾益肺消癥方可以延缓特发性肺纤维化病理改变的进程,恢复病变肺泡上皮细胞的功能达到治疗目的.
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基于系统论指导下还原分析的特发性肺纤维化研究初构
文章阐明系统论指导下还原分析理念的形成过程及其理论内涵,总结特发性肺纤维(IPF)的研究现状及其不足,提出IPF的实验研究应该“循序还原分析,渐进系统整合”,并根据系统论整体性、等级秩序性、联系性、动态性、层次性原理,对实验研究进行初步的还原假设,奠定进一步实验设计的基础.
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刘建秋教授治疗特发性肺纤维化经验
特发性肺纤维化的病因与发病机制尚未完全明确,刘建秋教授认为其主要病机为本虚标实,肺肾两虚为病之本,痰、瘀为病之标,并以此提出了“益气养阴、补肺健脾益肾、化痰祛瘀通络”的治则.以益气养阴、补肺健脾益肾为本,提高肺脏功能;以化痰祛瘀为助,改善局部病灶,临证时辨证施治,疗效甚佳.文章先从探讨特发性肺纤维化的病因病机入手,详述了刘建秋教授对此病的诊疗特点,并加1则典型病案予以阐述,总结了刘建秋教授治疗特发性肺纤维化的经验.
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血府逐瘀胶囊联合N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化临床观察
目的:观察血府逐瘀胶囊联合N-乙酰半胱氨酸抑制特发性肺纤维化(IPF)进展的有效性和安全性.方法:选择临床诊断IPF患者40例,随机分为治疗组(20例)和对照组(20例),两组均予N-乙酰半胱氨酸口服,1片/次,2次/d,治疗组联合血府逐瘀胶囊口服,5粒/次,2次/d,均治疗18个月,评价疾病无进展生存(PFS)率和时间、IPF急性加重(AE-IPF)发生率、肺功能(TLC、FVC、DLCO)、6MWT(距离、6MWT前/后SpO2)、Borg评分与基线水平差值.结果:完成研究34例(治疗组18例、对照组16例),治疗组PFS率(77.8％)高于对照组(50.0％),治疗组PFS时间(16.70个月)高于对照组(14.16个月),差异无统计学意义;治疗组AE-IPF发生率(5.6％)低于对照组(12.5％),差异无统计学意义;治疗组TLC、FVC、DLCO降低值均低于对照组,差异无统计学意义,治疗组6MWT距离、6MWT后SpO2降低值均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),治疗组6MWT前SpO2降低值低于对照组,差异无统计学意义,治疗组Borg评分降低值低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).治疗组不良反应发生率(11.11％)高于对照组(6.25％),差异无统计学意义.结论:联合治疗有减少IPF疾病进展和急性加重次数的趋势,可减缓肺功能和运动耐量下降速度.
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肺痿冲剂方治疗特发性肺纤维化前后高分辨率CT比较研究
目的:探讨中药肺痿冲剂方治疗特发性肺纤维化3月后胸部高分辨CT(HRCT)半定量评分及相关肺功能指标的影响.方法:选取2009年5月至2010年6月在我院诊断的特发性肺间质纤维化患者,随机分成肺痿冲剂方治疗组和金水宝对照组,治疗组口服肺痿冲剂方汤剂,对照组口服金水宝胶囊,疗程6个月,选取HRCT、肺功能等资料完整者6例后进行分析.结果:两组治疗前后VC、FVC、FEV1 /FVC、TLC、DLco、Dlco/VA、PO2、PCO2、6MWT等比较,差异均无统计学意义,CT评分两组比较,磨玻璃影、实变、蜂窝肺等前后差异无统计学意义,但幸免区域两组治疗前后差值比较治疗组变化较明显(P=0.046),总评分有差异趋势(P=0.05).结论:肺痿冲剂方短期治疗对特发性肺纤维化患者CT评分改善有一定效果,仍需进一步研究观察.
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特发性肺纤维化中医临床研究若干问题的思考
特发性肺纤维化的诊治研究是中医呼吸疾病研究的热点问题之一.中医药干预具有一定临床疗效.但由于该领域中医科研的一些基本问题尚乏明确,影响了研究结论的真实性和可靠性,中医药疗效的特点与优势未能充分体现.文章就特发性肺纤维化的中医研究中有关诊断、辨证、设计方法、疗效评价指标选择等方面问题进行探讨.
