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表皮生长因子受体家族与靶向性抗癌治疗
表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor,EGFR)家族,亦称erbB受体,含4个成员即EGFR(erbB-1、HER1)、erbB-2(HER2/neu)、erbB-3(HER3)和erbB-4(HER4),均属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体(type1-receptor tyrosine kinase,TITK).这些受体是单个氨基酸链蛋白.每一受体含3个区域(domain)即细胞外区、疏水跨膜区和细胞内区.细胞外区为受体及其相应的配体或配体样物质结合处.受体与配体或配体样物质结合后形成同种或异种二聚体.
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作者答复
王仁顺教授: 谢谢你对《中华泌尿外科杂志》的关心,收到自编辑部转来你的信件,有关α-受体的认 识不断深入,近来认为α1-AR受体可进一步分为α1a-1、α1a-2、α 1a-3、α1a-4[1]。α受体属G蛋白耦联、跨膜受体,体内类似 受体多达100余种[2]。新近发现的Toll受体、HIV在CD4表面的受体都属跨膜受 体。跨膜受体的分子结构有细胞外区、跨膜区与细胞内区。典 型的受体跨膜区有7段,通常谓之7段跨膜受体(7 segments transmembrane receptor),受 体与G蛋白形成复合物,接收信号和传送。而G蛋白至少有15种亚单位,α、β、γ、跨膜区 及 细胞内区的氨基酸顺序可能与受体功能有关。林氏曾将LHRH受体的细胞内区予以改变,受体 的功能亦受到影响。所以有关α受体结构与生化功能非常复杂,很难作深入的了解。Pric e (1999)在AUA年会上报告,认为大家对脊髓中的α1D受体还缺乏了解,各种α 1-ΑR亚型的mRNA在脊髓中均有表达,但α1D mRNA比其它亚型高出2倍,特别是 在骶部腹侧神经元及副交感神经更为明显,逼尿肌中的α1D受体亦高出α1a 受体2倍,α1D受体可能与下尿路症状有关,值得进一步作深入研究。 90年代初Steers发现膀胱出口部梗阻时,尿中神经生长因子比正常高出50倍,它可使支配膀 胱输入及输出的神经元增大,甚至L6~S1的神经背根细胞亦显著增大。为什么增生的 前列腺切除后,梗阻症状减轻,而刺激症状常不能缓解,严重者甚至发生紧迫性尿失禁?当 时的解释为增大的神经元一时难以恢复,并认为采用神经生长因子抗体治疗,可能有帮助。 α1D受体与神经生长因子关系如何,尚不了解。理论上具有阻断α1A 与α1D受体药物如哈乐比单纯阻断α1A受体好(对改善BPH症状),各种α 1A受体阻断剂在改善BPH梗阻症状方面无差别,但对改善平滑肌的应激性则效果欠佳 [1]。现尚缺乏更多的临床报告证实,尤其是国内的报告证实。
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含长细胞内区大鼠瘦素受体基因片段的cDNA克隆
肥胖症的分子发病机制多年来一直不清楚,1994年瘦素基因和1995年瘦素受体(OBR)基因的成功克隆[1,2],使肥胖症的分子发病机制研究进入了新的时代.目前已知瘦素具有降低食欲、增加能量消耗、减轻体重作用,并参与糖、脂肪的代谢调节;OBR在体内存在多种异构体,其中长细胞内段形式(OBRL)被认为是介导瘦素作用的主要形式.因此,本实验室通过RT-PCR方法克隆部分OBRL片段的cDNA,以便进一步探索OBRL对瘦素的介导作用及其机制.
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多囊蛋白1胞内区单克隆抗体的制备及初步应用
目的:制备多囊蛋白1胞内区单克隆抗体,并用以观察多囊蛋白1在肾组织中的分布与表达.方法:以重组多囊蛋白1胞内段融合蛋白为抗原,采用杂交瘤技术,制备产生针对多囊蛋白1胞内区的单克隆抗体的杂交瘤细胞株,并利用所产生的单克隆抗体,采用标准EnVision免疫组织化学方法,对多囊肾组织、正常成人肾组织和胎肾组织进行染色.结果:获得4株稳定分泌抗体且效价为1∶106左右的杂交瘤细胞株,传代至第50代仍能稳定分泌抗体,效价不变;多囊蛋白1在正常成人肾组织的近端小管、远端小管和集合管的上皮细胞呈弱阳性表达,在胎儿肾脏的肾小管上皮细胞呈强阳性,在多囊肾组织的囊肿衬里上皮细胞表达明显增强.结论:成功制备了多囊蛋白1胞内区单克隆抗体,为深入了解多囊蛋白1的结构和功能提供了一个有用的工具.
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化学小分子对前列腺癌等肿瘤 EGFR 受体靶向治疗的进一步认识
一、肿瘤 EGFR 靶标及靶向治疗的基本理解
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种跨膜糖蛋白,包括细胞外活化配体结合区、单跨膜亲脂区和细胞内酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)活性区,当配体如表皮生长因子、肿瘤生长因子毩(转化生长因子毩)等与之结合后,受体发生二聚化,使细胞内区结构发生改变,活化 TK 区,将三磷酸腺苷的毭磷酸基转移到酪氨酸残基上,发生自体磷酸化,进而活化下游信号蛋白底物及各种效应蛋白,发出有丝分裂信号,启动细胞分裂周期,终导致DNA 合成增加和细胞增殖。