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协同刺激分子B7－H3与泌尿系统肿瘤研究进展
B7－CD28家族是重要的协同刺激分子家族之一，B7－H3是新近发现的B7家族分子，既有研究显示其具有共刺激和共抑制双重免疫学效应，在包括泌尿系统肿瘤在内的人体恶性肿瘤中广泛表达，并与肿瘤进展、转移、复发等不良临床病理指标密切相关，泌尿系统肿瘤是人体重要的恶性肿瘤类型，发病率逐年提高。进一步研究B7－H3的免疫学功能及信号通路，探索基于B7－H3作为潜在肿瘤靶标的新免疫疗法意义重大。本文就协同刺激分子B7－H3与泌尿系统肿瘤的研究进展作一综述。
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影响树突细胞功能的因素及其调控机制
树突细胞( Dendritic cells,DCs)尽管数量不足外周血单核细胞的1％,但表面具有丰富的抗原递呈分子(MHC I和MHCⅡ)、协同刺激分子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40、CD44、等)和粘附因子(ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、LFA-1、LFA-3等),是已知强的专职抗原递呈细胞( APC).DCs自身具有免疫刺激能力,是目前发现的唯一能激活未致敏的初始型T细胞的APC.
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肿瘤微环境下DC功能的抑制及作用机制
树突状细胞（ Dendritic cell，DC)是目前发现的体内功能强的专职抗原提呈细胞（ Antigen presenting cell，APC )。 DC 前体细胞经血液循环进入外周组织分化为未成熟 DC （ Immature dendritic cell，iDC)，外周组织中的 iDC 是处于非活化状态的，具有很强的摄取抗原的能力。 DC 对外源性抗原及肿瘤抗原产生胞饮作用，在细胞内把抗原加工成短肽并合成主要组织相容性复合体（ Major histo-compatibility complex，MHC)被提呈到细胞表面。此外，DC在成熟过程中，表达协同刺激分子、分泌炎性因子以及获得向局部淋巴组织迁移的能力。成熟DC（Mature dendritic cell，mDC)摄取和加工抗原的能力减弱，而抗原提呈能力增强。 DC 在表型和功能上都呈现高度异质性，这导致了它在调节机体免疫反应中的双重作用，既能启动和调节固有免疫应答和获得性免疫应答，又能调节T 细胞反应，维持和诱导机体免疫耐受。
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协同刺激分子CD80/CD86所致Th2免疫性偏倚与免疫性自然流产的关系
自然流产(Spontaneous abortion,SA)是妇产科常见病、疑难病之一,近年发病率呈上升趋势,SA的发病率为10%～15%[1].免疫功能异常是主要原因之一,约占20%[2].但对其确切的免疫学病因及发病机制尚未完全阐明.
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CD27、CD70与机体免疫及肿瘤发展关系的研究进展
初始T细胞的完全活化需要两种信号的协同作用,第一信号为抗原特异性MHCⅡ类分子和CD3/TCR组成的复合物;第二信号则由抗原递呈细胞或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体的相互作用来实现[1].协同刺激分子可分成两大类:肿瘤坏死因子-肿瘤坏死因子受体(Tumor necrosis factor-Tumor necrosis factor receptor,TNF-TNFR)超家族和免疫球蛋白超家族.CD27及其配体CD70是TNF-TNFR超家族的两个重要成员,两者之间的相互作用可以调节T、B及NK细胞的增殖和分化.
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PD-L1/PD-1通路与肿瘤免疫治疗
在控制肿瘤细胞的生长、扩散和复发过程中,T细胞介导的免疫应答有着重要的作用.T细胞的活化需要双信号作用,第一信号来自抗原肽-MHC复合物与T细胞表面受体(TCR)结合.第二信号来自抗原呈递细胞(APC)上协同刺激分子与T细胞表面上相应受体的结合[1].协同刺激分子影响T细胞发育、活化、增殖、起效、凋亡的各个阶段[2].缺少协同刺激分子提供的第二信号,会导致T细胞不能充分活化,使效应T细胞被诱导呈无能状态或凋亡,进而使得肿瘤逃脱机体的免疫监控.
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协同刺激分子与移植物抗宿主病
骨髓移植是治疗造血系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血等的重要手段之一,但移植后的移植物抗宿主病(GVHD)在很大程度上限制了其临床应用.GVHD发生中T细胞活化起到了重要的作用,因此阻断协同刺激途径抑制T细胞活化成为预防GVHD的策略之一;临床和科学实验的结果均显示抑制GVHD的措施会增加移植后白血病复发的可能,这是由于降低了移植物抗白血病反应(GVL).
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5株鼠抗人CD28单克隆抗体的研制及生物学特性的研究
目的:制备鼠抗人CD28分子功能性单克隆抗体,研究其对T细胞活化、增殖及信号转导等方面的生物学效应.方法:以天然高表达CD28分子的人多发性骨髓瘤细胞株U266和小鼠淋巴瘤细胞转人CD28基因细胞株CD28-T分别作为免疫原和检测细胞株,采用B淋巴细胞杂交瘤技术进行单抗的研制;以快速定性试纸法鉴定单抗亚类;腹水诱生法和免疫亲和层析法进行单抗的制备和纯化;经间接免疫荧光法分析单抗对不同细胞膜表面CD28分子的识别;采用竞争抑制法分析单抗识别的抗原位点;利用3H-TdR掺入法分析单抗对PBTC的刺激效应和免疫荧光法分析PBTC活化前后的表型变化.结果:成功获得5株鼠抗人CD28功能性单克隆抗体,分别命名为2D5、2F5、3B6、3F8和8G8,其中2D5为IgG2a亚类,其余均为IgG1亚类;流式细胞仪分析结果显示,5株单抗均能良好识别CD28-T、U266、XG1和Jurkat细胞表面的CD28分子;竞争抑制试验表明,2D5和8G8能完全阻断标准抗人CD28单抗与U266膜CD28分子的结合,其余3株为部分阻断;3H-TdR掺入法实验结果表明,单抗8G8联合激发型CD3单抗能明显促进PBTC的增殖,刺激指数为7.4,活化细胞CD4、CD25、ICOS、41BB及OX40分子的表达上调.结论:5株单抗均为抗人CD28单克隆抗体,具有重要的基础研究及潜在的临床应用价值.
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鼠抗人B7-1分子功能性单克隆抗体的制备及生物学特性
目的:制备鼠抗人B7-1分子的功能性单克隆抗体,研究其对高表达相应配基分子细胞的生物学效应.方法:用两株转人B7-1基因细胞株XG7-B7和L-B7分别作为免疫原及检测细胞株,利用B淋巴细胞杂交瘤技术制备单克隆抗体.以快速定性试纸分析法鉴定单抗所属的小鼠IgG亚类,采用竞争抑制及间接免疫荧光法分析单抗的特异性和亲和力,以高表达B7-1分子的恶性淋巴瘤细胞Raji和Daudi为靶细胞,分析单抗对其生长的影响.以人多发性骨髓瘤细胞转入B7-1基因细胞株XG1-B7为刺激细胞,以人外周血单个核细胞(PBLs)为反应细胞,用MTT法分析单抗的中和活性.结果:成功地获得了1株鼠抗人B7-1的功能性单克隆抗体(克隆4E5) , 属于小鼠IgG1亚类,经流式细胞仪分析,4E5与PBLs、体外人工诱导的树突状细胞(DCs)、Ra ji和Daudi的阳性结合率分别为10.2%、95.1%、92.7%及89.2%;能完全阻断标准抗人B7 -1单抗与相应抗原的结合.同时还发现,单抗4E5能显著地抑制恶性淋巴瘤细胞Raji和Daud i的生长繁殖,并能阻断B7分子介导的协同刺激信号的传导.结论:单克隆抗体4E5是一株抗人B7-1分子的功能性单抗,具有重要的研究和应用价值.
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补肾宁心方对鼠成骨细胞协同刺激分子表达的升调节作用
目的:探讨补肾宁心方药物血清对成骨细胞(OB)及CD4+T细胞协同刺激分子表达的调控作用.方法:颅骨酶解法培养OB,体外模拟雌激素撤退;MACS法分离CD4+T;将OB或CD4+T分别予以20%对照鼠血清、E2及20%中药血清培养并以LPS刺激,流式细胞术分析OB表面CD80、CD86以及CD4+T细胞表面CD28、CTLA-4的表达.结果:E2及中药血清组OB表面CD80、CD86的表达显著增加(P＜0.01);CsA可降低对照鼠血清组及中药血清组OB表面CD80、CD86的表达(P＜0.01);各组CD4+T细胞CD28和CTLA-4的表达无显著改变(P＞0.05).结论:补肾宁心方可上调OB协同刺激分子CD80、CD86表达;该作用可被CsA阻滞;而对T细胞CD28/CTLA-4表达无显著影响,其免疫学意义有待进一步研究.
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电针膀胱经五脏俞对格林-巴利综合征家兔协同刺激分子影响的研究
目的:通过观察电针膀胱经五脏俞对格林-巴利综合征(GBS)家兔坐骨神经中协同刺激分子的影响,探讨电针膀胱经五脏俞治疗GBS的作用机制.方法:采用国际公认的P2免疫动物模型(EAN),酶联免疫吸附测定法(ELISA)观察电针膀胱经五脏俞对GBS家兔坐骨神经中协同刺激分子CD28、CTLA-4、B7-1、B7-2的蛋白表达水平.结果:经过治疗后CD28、B7-1表达水平明显降低(P<0.05),CELA-4、B7-2表达水平明显升高(P<0.05).结论:电针膀胱经五脏俞通过使协同刺激分子CD28、B7-1蛋白表达水平明显降低,CTLA-4、B7-2蛋白表达水平的明显升高,参与EAN的免疫调节.
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特发性血小板减少性紫癜患者协同刺激分子的表达
目的:探讨特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者外周血淋巴细胞CD80、CD86及其配体CD28的表达情况.方法:应用免疫荧光标记和流式细胞技术检测34例ITP患者和34名正常人外周血淋巴细胞协同刺激分子CD80、CD86及其配体CD28的表达.结果:ITP患者外周血淋巴细胞CD80、CD86表达率(4.21±2.27%, 7.19±5.16%)均明显高于正常对照组(2.34±0.87%,4.08±1.96%,p《0.01).结论:ITP患者 CD28/CD80和CD28/CD86协同刺激分子过度表达,协同刺激分子CD80、CD86与ITP发病密切相关.
关键词： 特发性血小板减少性紫癜 协同刺激分子 淋巴细胞 -
孕早期干预CD80/CD86协同刺激信号对自然流产模型免疫活性细胞协同刺激分子表达的影响
目的:探讨孕早期干预协同刺激信号对自然流产模型孕鼠免疫活性细胞MHC-Ⅱ类抗原和协同刺激分子的调控作用.方法:建立自然流产模型组CBA×DBA/2和协同刺激信号干预组CBA×DB/A2(CBA小鼠在孕4天腹腔注射CD80及CD86 mAb各0.1 mg).分别于孕第14天计数两组的胚胎吸收率,于孕第9天采用流式细胞技术分析孕鼠脾细胞MHC-Ⅱ类抗原与协同刺激分子CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、CD28和CD152(CLA-4)的表达.结果:孕早期干预协同刺激信号后,孕第14天的胚胎吸收率显著下降(P＜0.05);孕第9天免疫活性细胞CD80、CD86和CD28的表达显著下降(P＜0.01);CTLA-4的表达则显著升高(P＜0.05);而MHC-Ⅱ类抗原的表达无显著改变(P＞0.05).结论:孕早期体内干预协同刺激信号使免疫活性细胞协同刺激分子CD80、CD86、CD28表达下调和CTLA-4表达上调,及母胎界面Th2型免疫偏离,从而诱导系统性母-胎免疫耐受.
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过继转输的胚胎抗原耐受T细胞在妊娠小鼠体内细胞因子及协同刺激分子的表达特征
目的:分析过继转输的小鼠胚胎抗原耐受T细胞内细胞因子及细胞表面协同刺激分子的表达特征.方法:以♀CBA/J×♂DBA/2为自然流产模型,将自然流产模型CBA/J孕鼠于孕4天(着床期)分别腹腔注射大鼠抗小鼠CD80和CD86mAb或大鼠同型IgG.于孕9天,应用免疫磁珠阴性分选两组孕鼠的脾脏T细胞,将T细胞进行碳氧氢化荧光素双乙酸盐琥珀酰亚胺酯(CFSE)体外荧光标记,再分别过继转输至孕4天的CBA/J×DBA/2孕鼠.在宿主孕鼠孕第9天,处死小鼠取脾细胞,用流式细胞术分析在DBA/2父系抗原刺激下过继转输的T细胞细胞因子IL-2、IL-4、IL-10和IFN-γ及协同刺激分子CD28和CTLA-4的表达.结果:与过继转输的胚胎抗原非耐受T细胞相比,过继转输的胚胎抗原耐受T细胞IL-10的表达显著增加,IL2和IFN-γ的表达则显著下降(P＜0.05),IL-4的表达无明显改变(P＞0.05);细胞表面CD28的表达显著下降,而CTLA-4的表达却显著增加(P＜0.05).结论:过继转输的小鼠胚胎抗原耐受T细胞内Th2型细胞因子和表面CTLA-4表达上调,而Th1型细胞因子和表面GD28的表达则下降.胚胎抗原耐受T细胞通过Th2型细胞因子表达优势和协同刺激信号降调节,在母-胎免疫耐受的维持中发挥着重要作用.
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022 B7/CD28/CTLA-4协同刺激通路与T淋巴细胞的活化
近10年来研究发现抗原呈递细胞上的协同刺激分子与T淋巴细胞表面的相应受体结合后可产生并传递协同刺激信号,此信号在T细胞活化中起着重要作用,其中具代表性的协同刺激信号来自B7/CD28/CTLA-4协同刺激通路.本文就此通路与T细胞活化的关系作一综述.
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B7家族成员的研究新进展
B7分子属免疫球蛋白超家族成员,表达于多种免疫细胞和非免疫细胞上.抗原提呈细胞表面的B7分子与T细胞上的相应受体结合可提供T细胞活化的第二信号,从而调节和控制T细胞的活化、增殖及免疫应答.B7家族成员在感染、肿瘤以及自身免疫性疾病等发病机制中起着关键作用.选择性阻断协同刺激分子有望能成为临床治疗这些疾病的一种新途径.近年来,B7H3、B7H4和B7H6等新的协同刺激分子的发现使B7家族变得更加多元化,且随着研究的深入,对B7家族各成员的特点和免疫调节机制的认识不断发展,为临床治疗相关疾病提供了更好的前景.
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抗CD80或CD86的反义寡脱氧核糖核苷酸转导树突状细胞延长同种异基因移植的存活时间
同种异体移植发生排斥反应是临床中常见而又棘手的问题.已知树突状细胞(DC)诱导免疫反应还是免疫耐受取决于其所处的状态,成熟树突状细胞(mDC)由了高表达组织相容性Ⅱ类分子(MHHCⅡ)和协同刺激分子而诱导T细胞反应,非成熟树突状细胞(iDC)低表达协同刺激分子而抑制T细胞反应.然而在临床中无法用iDC来诱导T细胞耐受,因为在机体应激和感染状态下它会转化为mDC.此外,利用腺病毒载体调节树突状细胞表达免疫抑制分子来诱导免疫耐受也无法得到满意的结果,因为腺病毒本身作为外来抗原可诱导免疫应答,因此需要寻找一条新的途径来克服或减少同种异体移植中发生排斥反应的几率.
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协同刺激分子B7-H6在卵巢癌中的表达及其临床意义
探讨协同刺激分子B7-H6在卵巢癌组织中的表达及其临床意义.采用免疫组织化学法检测112例卵巢癌组织芯点中B7 H6的表达情况,同时选取10例卵巢良性肿瘤组织作为对照,采用x2检验分析B7 H6表达水平与患者临床病理参数的相关性,Log-rank检验比较B7-H6不同表达水平与患者预后的关系.结果显示:B7-H6主要表达于卵巢恶性肿瘤细胞的胞膜及胞质,染色呈弥漫性棕黄色颗粒状.B7-H6在卵巢癌组织中的阳性表达率为69.1％(76/110),远处转移的肿瘤患者B7 H6高表达率显著高于未转移的肿瘤患者(x2=4.807,P=0.028),FIGO Ⅲ Ⅳ期患者B7-H6表达水平显著高于Ⅰ-Ⅱ期患者(x2=4.671,P=0.031),且B7-H6高表达的患者术后总生存率显著低于B7-H6低表达的患者(x2 =3.995,P=0.0456),但B7 H6表达水平与患者年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、病理分级以及淋巴结转移比较,差异无统计学意义(P＞0.05).研究结果表明协同刺激分子B7-H6在卵巢癌组织中高表达,其表达水平与患者肿瘤远处转移、FIGO分期及预后密切相关,提示B7-H6可能参与了卵巢恶性肿瘤的发生和发展,其对卵巢癌的临床诊断及预后判断具有潜在价值.
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协同刺激分子B7-H4在胃癌组织中的表达及定位
探讨负性协同刺激分子B7-H4在胃癌组织及浸润免疫细胞亚群中的表达及定位.应用免疫组织化学、免疫荧光染色及激光共聚焦技术检测B7-H4蛋白在胃癌组织中的表达及定位;流式细胞术检测分析胃癌患者PBMC亚群(CD3+T细胞、CD19+B细胞、CD14+单核细胞及粒细胞)中B7-H4的表达.免疫组织化学检测结果表明,B7-H4在胃癌组织中呈阳性表达.免疫荧光染色及激光共聚焦检测结果显示,B7-H4在胃癌组织中呈阳性表达,并主要定位于胃癌细胞的细胞膜,特别是在Ki67+高度增殖的胃癌细胞中B7-H4呈高表达,且B7-H4在CD34+血管内皮细胞中呈高表达;B7-H4在浸润CD19+B细胞和CD68+巨噬细胞中呈高表达;而在胃癌浸润CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD57+ NK细胞中呈弱表达.流式细胞术检测结果表明,B7-H4在胃癌患者外周血浸润CD19+B细胞及粒细胞中呈阳性表达,而在浸润CD3+T细胞及CD14+单核细胞中呈弱表达.本研究结果提示B7-H4在胃癌组织中可表达于肿瘤细胞和部分浸润免疫细胞,并可通过其介导的信号途径参与胃癌的发生与发展.检测B7-H4的表达可作为潜在的胃癌诊断、治疗及预后判断的新靶点.
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卵巢肿瘤中B7-H4分子的表达及临床意义
探讨B7-H4在卵巢上皮性良性肿瘤和交界性肿瘤等各类卵巢恶性肿瘤组织中的表达及其临床意义.采用免疫组织化学染色法检测B7-H4在84例卵巢肿瘤组织中的表达情况,其中卵巢浆液性囊腺瘤10例、交界性浆液性囊腺瘤20例、恶性肿瘤54例(浆液性囊腺癌36例,非浆液性囊腺癌18例).比较B7-H4在卵巢上皮性良性肿瘤、交界性肿瘤及恶性肿瘤组织中的表达水平,并对其中54例卵巢恶性肿瘤组织中B7-H4的表达水平与年龄、病理类型、病理分期、病理分级及淋巴结转移之间的关系进行统计学分析.结果显示B7-H4主要表达于卵巢肿瘤细胞的细胞质及细胞膜,呈弥漫性棕黄色颗粒状染色.B7-H4分子在卵巢浆液性囊腺瘤、交界性浆液性囊腺瘤、浆液性囊腺癌中的阳性表达率分别为0、20％ (4/20)、88.9％ (32/36),三者之间的差异有统计学意义(x2=38.75,P＜0.05).B7-H4在高、中、低分化肿瘤组织中表达分值中位数分别为5.75、7.5、10.0,B7 H4的表达随着肿瘤细胞分化程度降低而增强,三组间差异均有统计学意义(x2=9.41,P＜0.05).在淋巴结转移的卵巢肿瘤组织中B7-H4表达分值中位数为7.75,显著高于无淋巴结转移组5.75,差异有统计学意义(Z=2.18,P＜0.05).B7-H4表达水平与卵巢肿瘤病理分级和淋巴结转移相关,而与年龄、FIGO分期、病理学分型等无关.B7-H4分子的表达与卵巢恶性肿瘤的发生发展有关,有望成为卵巢恶性肿瘤诊断与治疗新的分子标志物.
