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神经细胞迁移导向的分子机制
自19世纪以来的研究表明,在胚胎发育期间和出生后,包括人在内的哺乳动物神经系统的大部分神经细胞(也许是所有神经细胞)都要经过一定距离的迁移运动才能抵达它们发挥功能的部位.这些细胞如何知道往哪个方向迁移呢?我们在分子水平对这个问题进行了研究.1999年发表的结果给出这样一个答案:脑内存在导向性分子,可以指导神经细胞的迁移方向;具体的发现是,一个叫Slit的分泌性蛋白质,对神经细胞有排斥性作用,它的浓度梯度指导神经细胞迁移的方向.
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嗅鞘细胞移植在大鼠脊髓损伤处能够迁移和促进神经轴突生长吗?
目的:探讨嗅鞘细胞(olfactory ensheathing cells,OEC)移植在大鼠损伤脊髓后是否有独特的迁移和轴突生长导向特性.方法:将表达绿色荧光蛋白基因的OEC注入到C4脊髓损伤大鼠距离损伤部位头端1mm及尾端1mm背柱白质处,注射后1、3、12、24h及3、7、28d灌注固定取材,冰冻切片和免疫组化分析.用骨髓基质细胞和成纤维细胞移植到同样的损伤部位做为对照进行同样的分析.另将OEC注射到距离损伤部位头尾侧1mm处脊髓灰质内、小剂量注射在白质内、在损伤前3d或损伤后9d注射、注射到未损伤脊髓白质中,观察细胞迁移情况.结果:OEC在细胞注射后1h内即形成由注射压力造成的从注射部位向损伤处的被动性延伸带,并且不断地从注射部位向损伤处延伸扩散,在形态学方面好象起到"桥接"损伤处的作用.对照组骨髓基质细胞和成纤维细胞注射后也迅速形成细胞"桥接"带,并扩散至损伤空腔.将OEC注射到脊髓灰质内或小剂量注射或注射到未损伤的脊髓白质内、在脊髓损伤3d前或9d后注射细胞均没有见到细胞带延伸进入损伤部位.OEC在注射部位、细胞带以及损伤部位有增殖现象.28d后,共焦免疫酶标法证实细胞带取代了脊髓原有星形胶质细胞,但是下行或上行长束轴突没有优先延伸至该细胞带,也没能起到维持皮层脊髓轴突的桥接作用.结论:OEC在植入大鼠损伤脊髓后没有独特的迁移特性,与骨髓基质细胞或成纤维细胞相比没有明显促进轴突生长的作用,也没有支持皮层脊髓轴突在脊髓损伤处形成桥接的作用.
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Eph家族及其在脊髓损伤中作用的研究进展
Eph家族(Eph受体和ephrin配体)是大的受体酪氨酸蛋白激酶亚族,在胚胎期具有调节细胞粘连或排斥、细胞迁移、轴突导向、突触形成、骨稳态调节、血管形成等多种作用.近年来的研究发现,Eph家族蛋白在脊髓损伤后表达升高,可能参与神经再生活动[1].有学者认为其可作为脊髓损伤治疗的靶点[2].笔者就Eph家族及其在脊髓损伤中作用的研究进展综述如下.
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HIF-1α、VEGF和Sema4D蛋白在卵巢癌组织中的表达及其临床意义
实体肿瘤在发展过程中,因体积增大、血液供应不足而出现缺氧,缺氧又通过关键的转录因子——缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)使肿瘤血管增生、转移等恶性行为更加明显[1].HIF-1α在恶性肿瘤发生、发展中所发挥的作用主要与其调节的下游基因,如血管内皮生长因子(VEGF)等有关[2].研究证实,HIF-1α通过上调轴突导向蛋白(semaphorin,Sema;又名:信号素)Ⅳ亚族中的重要成员—Sema4D的表达,增强内皮细胞趋化运动,介导肿瘤血管的发生,从而促进恶性肿瘤远处转移[3].Sema4D是近来越来越受到关注的参与肿瘤血管发生的重要蛋白分子[4].研究发现,卵巢癌组织中Sema4D的阳性表达率明显高于良性卵巢肿瘤和正常卵巢组织[5].为进一步研究卵巢癌发生、发展的相关因素,本研究通过免疫组化方法探讨HIF-1α、VEFG和Sema4D在卵巢癌组织中的表达及3者之间的关系,并分析其临床意义.
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卵巢上皮性癌组织中轴突导向蛋白4D的表达与微血管密度的关系
卵巢上皮性癌(卵巢癌)的病死率居妇科恶性肿瘤的首位,总的5年生存率仅为30%左右,其原因与癌组织血管丰富,易发生转移导致患者预后不良密切相关[1].卵巢癌组织中的微血管密度(microvessel density,MVD)是评价血管生成的重要指标[2].
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轴突导向蛋白4D在肿瘤进展中的作用
轴突导向蛋白4D(SEMAPHORIN4D,SEMA4D)又称CD100,是轴突导向蛋白Ⅳ亚族(SEMAsⅣ)的重要成员之一,其初作为影响神经发育的轴突导向分子被发现。近来越来越多的研究表明,SEMA4D在免疫调节、血管发生及肿瘤生长转移等方面也有重要的生物学功能,尤其作为新的促血管生成分子,SEMA4D的相关研究引起广泛关注。本文旨在对SEMA4D的结构、受体特点、促血管生成及肿瘤侵袭转移等方面的新研究进展进行综述。
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神经生长导向因子及受体作用与中枢神经再生
近年来,神经发育和再生的分子生物学原理已成为神经科学界倍受关注的研究领域,尤其对神经纤维生长(轴突导向)和神经细胞迁移的分子机制方面,进行了深入的探讨.国内外学者已研究出一些蛋白质在轴突导向的经典通路上起重要的作用[1],目前已明确的神经生长导向因子包括ephrins家族,netrins家族,semaphorins家族和新近发现的slits家族,这些导向因子各自的跨膜受体也已明确[2].
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神经突起生长导向因子(netrin)受体家族研究进展
神经突起生长导向因子netrin是一种分泌蛋白,在神经发育所需的轴突导向及细胞迁移中发挥双重导向功能--吸引或排斥,主要依赖于生长锥所表达的不同受体结肠癌缺失蛋白(DCC)或UNC5同源物(UNC5H),从而传递不同信息.同时,dcc和unc5h也是肿瘤抑制基因,近年来的研究显示这种双重导向功能可能归因于它们属于配体依赖性受体家族.依赖性受体的重要特征是缺乏相应配体时将诱导细胞凋亡,因此推测DCC和UNC5H不仅为神经元传递信号所必需,同时也是细胞生存因子,与细胞存活及正常功能的发挥密切相关.
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拓扑异构酶Ⅱβ在神经发育中的作用
Ⅱ型DNA拓扑异构酶是一类ATP依赖性酶,能引导双链DNA绕过另一个双链上的缺口来催化基因组DNA拓扑结构的改变.在哺乳动物中,Ⅱ型DNA拓扑异构酶又分为α和β两个亚型.β亚型高表达于已完成终末分裂并能分化为神经细胞的一类细胞中.近年来,越来越多的研究表明拓扑异构酶Ⅱβ在神经发育中有至关重要的作用.细胞进行终末分裂以后,拓扑异构酶Ⅱβ能够调控决定神经命运的一些特定基因的表达.这些基因主要与神经分化、迁移以及轴突导向等过程相关.本文就近几十年内关于拓扑异构酶Ⅱβ在神经发育中作用的研究进展进行综述.
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视网膜内节细胞轴突定向发育的分子基础
在视觉系统的发育过程中,钙黏素、硫酸软骨素蛋白多糖、Slit、细胞黏附分子L1、Eph/ephrin、Sonic hedgehog等分子在视网膜内节细胞轴突定向发育的过程中发挥了关键的作用.而这些轴突定向影响因素,对视神经损伤和中枢神经疾病的治疗同样有积极的指导意义.
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音猬因子Sonic hedgehog在脊椎动物脊髓发育中的功能
脊髓是神经系统的重要组成部分,主要功能是传送脑与外周之间的神经信息.脊髓的发育过程受到众多分子调控,其中音猬因子是一种非常关键的分子,不仅作为形成素调控神经前体细胞的分化,控制脊髓背腹轴的形成,而且是一种双重功能的轴突导向分子,控制脊髓中联合神经元轴突的投射,使不同部位神经元间建立正确的连接.本文主要介绍音猬因子信号通路及其在脊髓形态建成和轴突导向方面的功能.
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微管相关蛋白1B在神经发育中的作用
微管相关蛋白1B(microtubule associated protein 1B,MAP1B)是神经细胞骨架蛋白的重要成分,广泛表达于中枢及外周神经系统,分布于神经元胞体、轴突、树突和突触部位,可以调节微管动力学状态并促进微管聚合成束,对轴突导向、延长及突触发育起重要作用.本文对MAP1B的基因、生物化学特性、磷酸化调节、轴突导向作用、突触塑型作用及其与神经系统疾病的关系进行综述.
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神经干细胞向神经元分化过程中EphrinB2基因的表达
神经干细胞(NSC)的分化调控使其向神经元分化,是将神经干细胞应用于中枢神经系统移植和替代治疗的关键.EphrinB2基因主要在神经细胞间相互作用、神经轴突导向和神经发育等方面具有重要的作用[1].本实验旨在研究EphrinB2基因在全反式维甲酸(ATRA)诱导人胚胎神经干细胞向神经元分化过程中的表达和所起的作用.
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脑信号蛋白4D生物学功能的研究进展
脑信号蛋白(Semaphorin)家族是一类具有胞外sema结构域的保守蛋白质,初作为影响神经发育的轴突导向因子而被发现.Semaphorin 4D(Sema 4D)又称CD 100,是Semaphorin家族成员之一.近期研究发现Sema 4D与血栓的发生发展密切相关,同时在轴突导向、免疫调节及肿瘤生长转移等过程中发挥重要作用.本文就Sema 4D的结构、受体特点以及Sema 4D生物功能与疾病的关系等方面的研究进展作一综述.
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小鼠视神经发育损伤相关基因的凝聚性分层聚类分析
目的对前期工作中采用高密度基因芯片技术筛选到的视神经发育、损伤相关基因进行聚类分析,以了解这些基因之间的相互联系,并根据已知功能和CNS轴突生长、导向相关的基因对部分未知功能基因进行功能预测.方法用Gene Cluster软件对筛选到的视神经发育、损伤相关基因进行凝聚性分层聚类,并对已知功能和CNS轴突生长、导向相关的Ptn、Efnb3所在的小组进行进一步的分析.结果 1 033个符合聚类条件的基因根据聚类的树型图分成6类,其中B类基因的表达模式和小鼠外侧膝状体的发育过程非常类似,它们可能是视神经发育的关键基因;5个功能完全未知的基因Mm.28443、Mm.9671、Mm.25504、Mm.160640、Mm.182895和Ptn基因聚类在同一个小组中,它们和Ptn基因的相关性非常高,Pearson相关系数为0.979~0.996,这些基因我们暂时作为神经轴突生长、导向相关的候选基因;Lamr1基因和Efnb3基因的相似性很高,结合文献,推测Lamr1及其配体是视神经发育的重要轴突导向分子.结论新的轴突导向因子的发现能为基因工程治疗CNS损伤提供潜在的靶基因.
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排斥导向分子在中枢神经系统中的研究进展
排斥导向分子(RGMs)家族包括三种蛋白,即RGMa、RGMb和RGMC,通过其受体neogenin,在发育及成年神经系统中显示了多种生物学活性.近年来,RGMa被证实参与了细胞增殖和分化、细胞粘附和迁移、神经褶皱形成、轴突导向、生长锥塌陷和轴突生长/再生等神经系统发育早期事件,同时RGMa还在多发性硬化症和老年性痴呆(AD)等中枢神经系统疾病中发挥了独特的作用.本文就RGMa在神经系统中的研究进展作一述评.
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生长锥诱向中Eph-ephrins导向分子家族的信号转导
轴突导向(axon guidance)是神经细胞发育的一种特殊的运动形式,通过其末端膨大的结构-生长锥(growth cone)表面的受体识别生长路径上不同时间和空间表达的信号分子,寻找到靶标后获得停止前进的信号,使轴突与靶细胞建立突触联系[1].
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Engrailed基因对中脑多巴胺能神经元发育的影响
神经系统在结构和功能上都是一个高度复杂的系统,发育生物学虽为生物学中重要的领域,近20年來因新技术的引进,使得发育研究进入基因层次,能更清楚地了解控制机制.中脑多巴胺( midbrain dopamine,mDA)能神经元是哺乳动物中枢神经系统多巴胺的主要来源,对中脑多巴胺神经元的发育过程及其调节机制的研究是神经发育生物学的重要问题,多巴胺神经元的发育是一包括多种转录因子和生长因子参与的严格控制过程.在胚胎发育早期,是由控制中脑发育的多种同源域蛋白调控多巴胺前体细胞的增殖和迁移;在特异性转录因子Nurrl和Ptx3表达后,多巴胺神经元开始表达特定的表型并合成DA;终在与纹状体靶细胞的正确联系建立的前提下分化成熟;同时这一过程要受到来自周围细胞信号的相互影响.近20年来研究表明,Engrailed基因对中脑多巴胺能神经元发育的影响.Engrailed(EN-蛋白)是同源盒蛋白转录因子,其含有同源异型结构( homeobox)的蛋白质,是DNA结合蛋白,在胚胎发育、基因表达调节、细胞分化、神经发生等方面发挥重要作用.它能被细胞分泌和内摄,并调节转录和翻译,是神经系统喙尾(A -P)轴分化的重要决定因子,并控制着中脑多巴胺能神经元的发育和存活.新近研究发现,EN蛋白还具有更多的功能,包括轴突导向等,并且与一些疾病相关,如帕金森病( Parkinson disease,PD),精神分裂症、自闭症和药物成瘾等,近来还发现它通过基因融合或基因失调控方式参与肿瘤的发生,被认为是乳腺癌的候选基因.