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利他唑酮干混悬剂体内抗菌作用研究
目的 研究利他唑酮(LT-01)干混悬剂对败血症和急性肺炎小鼠的体内抗菌作用.方法 以耐万古霉素屎肠球菌(vanomycin-resistant enterococci,VRE)感染败血症和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA)/青霉素不敏感的肺炎链球菌(penicillin nonsusceptible Streptococcus pneumoniae,PNSSP)感染急性肺炎小鼠为动物模型,灌胃给与LT-01干混悬剂及利奈唑胺片,比较两药对感染小鼠的保护作用,以及对肺炎小鼠肺部活菌清除作用.结果 LT-01干混悬剂对VRE感染小鼠败血症模型以及MRSA感染小鼠急性肺炎模型的ED50分别为4.441和9.550mg/kg,略优于市售利奈唑胺片(ED5o分别为6.656和13.843mg/kg);对亚致死量的MRSA和PNSSP感染小鼠急性肺炎模型的24h肺部活菌清除效果与利奈唑胺片相似或略低,但48h的细菌清除效果优于利奈唑胺.结论 实验结果表明LT-01干混悬剂对革兰阳性球菌有很好的抗菌作用,提示LT-01是一种可用于临床治疗耐药革兰阳性球菌感染的药物,值得进一步开发研究.
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利他唑酮注射剂体内抗菌作用研究
目的 研究利他唑酮(LT-01)注射剂对小鼠细菌感染的保护作用,以此来评价LT-01的体内抗菌效果.方法 用LT-01注射剂及利奈唑胺注射液对2株革兰阳性菌感染小鼠败血症模型进行保护作用研究,记录小鼠的存活数,并用DAS2.1.1软件计算半数有效量(ED50)等参数,并比较两药的差异.结果 LT-01注射剂对万古霉素耐药肠球菌(VRE)感染小鼠败血症模型的ED50=1.036mg/kg,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染小鼠败血症模型ED50=1.271 mg/kg,与市售利奈唑胺注射液相比均无显著差异(P＞0.05).结论 实验结果表明LT-01对革兰阳性球菌有很好的抗菌作用,提示LT-01是一种可用于临床治疗耐药革兰阳性球菌感染的药物,值得进一步开发研究.
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应用蒙特卡洛模拟法优化利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素在ICU患者治疗MRSA感染的给药方案
目的 根据抗菌药物的药动学/药效学基本原理,应用蒙特卡洛模拟法优化利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素治疗MRSA感染的给药方案.方法 从己发表文献中获得利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素在重症监护病房(ICU)患者中的药动学参数,从ECUST网站获得耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对3种药物低抑菌浓度值的分布.采用蒙特卡洛模拟法计算不同给药方案的目标获得概率和累积反应分数.结果 收集的数据表明,利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素在ICU患者中的药动学参数变化差异大.经模拟分析,利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素3种药物分别以600mg/bid、500mg/qd、750mg/bid静脉输注的给药方案,对MRSA的治疗是合理的.同时临床上应根据MRSA病原菌对药物的敏感性调整给药方案.结论 利用抗菌药物PK/PD基本原理结合蒙特卡洛模拟法,可优化利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素用于MRSA经验治疗的给药方案,为临床提供参考.
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尿路感染中肠球菌的耐药性分析及利奈唑胺疗效评价
目的 分析我院尿路感染中肠球菌的药敏结果,以了解攀西地区综和性医院肠球菌的耐药情况,指导临床合理用药;评价利奈唑胺治疗肠球菌尿路感染的临床疗效和安全性.方法 收集2010年8月-2013年9月我院135例肠球菌尿路感染患者的药敏报告,分析肠球菌的耐药情况.135例患者被随机分为观察组与对照组,观察组66例患者,给予利奈唑胺1200mg/d,对照组69例患者,给予盐酸万古霉素2.0g/d,疗程均为7～14d;比较总有效率、细菌清除率及不良反应发生率.结果 135株肠球菌中,以粪肠球菌和屎肠球菌为主,各占60.7％和3.3％,药敏显示耐药性高,仅对万古霉素和利奈唑胺极度敏感.观察组的临床治疗有效率及细菌清除率均为100％,与对照组一致;而不良反应发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(x2=7.8,P＜0.05).结论 我院肠球菌耐药率高,临床治疗应根据药敏结果选用抗菌药物.利奈唑胺治疗肠球茵尿路感染的临床效果显著.不良反应轻微,可作为肠球菌尿路感染的首选药物.
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肠球菌对利奈唑胺的耐药性研究
目的 了解我院肠球菌的耐药形势,探讨耐利奈唑胺肠球菌的耐药形成机制,使临床更合理使用抗生素.方法 采用琼脂稀释法和E-test纸片法对222株肠球菌菌株进行低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration,MIC)的药敏检测,采用基因组提取试剂盒及煮沸法分别提取细菌DNA,对3株耐利奈唑胺的肠球菌提纯的DNA基因进行多重PCR检测,通过琼脂糖凝胶电泳以及基因测序对扩增产物进行鉴定,通过PFGE指纹图谱鉴定其同源性,对3株耐利奈唑胺肠球菌进行了接合转移实验.结果 近3年来从临床分离的标本中共得到菌株222株,粪肠球菌113株;屎肠球菌103株.肠球菌对头孢克罗的耐药率高(70.7％),接着为高单位庆大霉素(65.8％)、左氧氟沙星(39.6％)和氨苄西林(20.3％),替考拉宁及万古霉素二者的耐药率为低(均为1.8％).临床检测结果显示对利奈唑胺出现耐药的肠球菌为3株,且均为粪肠球菌.将三株菌株的PCR扩增产物测序、对序列进行比对后发现:23s rRNA-V区域2576位未发现点突变.PFGE指纹图谱显示三株菌株在条带上存在3条条带以上的差异.结论 我院分离的肠球菌对头孢克罗、高单位庆大霉素呈现出高度耐药.对利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁有较好的敏感性.本院临床分离的3株耐利奈唑胺粪肠球菌,在流行病学上可能无相关性(非同源),未出现23S rRNA-V区域G2576U、G2576T突变,耐药性也可能不经过质粒接合而传递.是否存在其他耐药机制,需进一步检测.
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异质性利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌耐药机制研究
目的 筛选异质性利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌(heterogeneous linezolid resistant Staphylococcus aureus,hLRSA)并对其耐药机制进行分析.方法 采用菌谱分析法筛选hLRSA,琼脂稀释法和E-test法检测MIC值,PCR方法扩增介导利奈唑胺耐药葡萄球菌耐药的cfr基因,同时扩增hLRSA 23S RNA基因并测序,并登陆GenBank,与基因库中金葡菌ATCC29213 23S RNA基因比对.结果 hLRSA检出率为1.26％(2/158);琼脂稀释法和E-test法检测异质性耐药菌株MIC结果基本一致；PCR方法没有检出cfr基因,2株hLRSA 23S RNA基因扩增后测序,与金黄色葡萄球菌23S RNA基因一致性大于99％,其中1株hLRSA 23S RNA基因序列在2474位点出现“G”→“T”点突变,可能与介导hLRSA耐药性有关.结论 利奈唑胺在体外对金黄色葡萄球菌具有较强抗菌活性,没有检出利奈唑胺中介或耐药葡萄球菌,hLRSA检出率为1.26％,耐药性可能与其23S RNA发生的点突变有关.
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利奈唑胺治疗糖肽类药物治疗无效MRSA的感染分析
目的 了解利奈唑胺对于治疗糖肽类药物治疗无明显效果的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的效果及优点,为临床用药提供参考.方法 对2008年2月—2009年7月入住我院ICU并细菌培养为MRSA,且确定为致病菌,给予足够剂量的万古霉素或替考拉宁治疗大于5d无明显效果,后给予利奈唑胺治疗收到满意效果的患者进行回顾性分析.结果 所有培养为MRSA的药敏结果均回报对万古霉素、替考拉宁及利奈唑胺敏感.12例患者均根据药敏结果首先选用万古霉素或替考拉宁治疗,疗程均在5d以上,患者血象、体温无明显好转,再次细菌培养仍为MRSA.所有患者给予利奈唑胺治疗后,血象、体温明显好转,再次细菌培养未见细菌生长.4例患者治疗时间超过28d,3例出现三系细胞减低,考虑利奈唑胺致骨髓抑制,停药1周后回复正常.结论 利奈唑胺可以做为治疗糖肽类药物初始治疗失败的革兰阳性菌感染的选择用药；疗程超过28d的患者,有出现骨髓抑制等药物相关性副作用的风险,应密切监测血常规.
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利奈唑胺对万古霉素敏感及耐药屎肠球菌的抗菌活性
目的 评价利奈唑胺对临床分离万古霉素敏感及耐药屎肠球菌的体外抗菌活性.方法 多重PCR法鉴定屎肠球菌万古霉素耐药基因类型,平皿二倍稀释法测定利奈唑胺等11种抗菌药物MIC值.结果 75株临床分离万古霉素耐药屎肠球菌均携带vanA基因.万古霉素敏感及耐药屎肠球菌对利奈唑胺均敏感,MIC范围1～2mg/L.与红霉素、氨苄西林、左氧氟沙星和利福平相比,万古霉素敏感及耐药屎肠球菌的耐药率均在80%以上.万古霉素敏感屎肠球菌对高浓度庆大霉素、高浓度链霉素、四环素和氯霉素的耐药率分别为80.2%、13.9%、38.6%和37.6%;万古霉素耐药屎肠球菌对上述4种药物的耐药率分别为64.5%、8.0%、18.5%和5.3%.结论 利奈唑胺对我国临床分离万古霉素敏感和耐药屎肠球菌均具有很好的体外抗菌活性.
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利奈唑胺及其耐药机制研究
利奈唑胺通过抑制蛋白起始复合物的形成而抑制细菌蛋白质的合成,在体内外对革兰阳性菌,如葡萄球菌、链球菌、肠球菌等耐药菌有广谱的抗菌效果,以治疗此类细菌引起的感染.但是,近年来,由于利奈唑胺广泛用于临床、以及一定程度的滥用,国内外已发现对其耐药的葡萄球菌、肠球茵等临床耐药株.其耐药机制主要由细菌单个碱基突变和甲基转移酶的产生所介导,当然,另外一些耐药机制尚不明了.目前虽然细菌耐利奈唑胺的情况并不严重,但应该引起我们足够的重视.
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临床治疗中利奈唑胺的药效学和药动学研究进展
利奈唑胺有很好的口服生物利用度和组织穿透力,给药间隔内几乎在所有器官(血液、皮肤软组织、脂肪、肌肉、骨关节、肺部、泌尿道、中枢神经系统、腹腔等)均能渗透达到有效的抑菌浓度,肝肾功能影响较小.利奈唑胺可以广泛用于各种敏感菌所致的感染.本文简述利奈唑胺在不同患者群体中的药效学和药动学研究进展.
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MRX-Ⅰ、利奈唑胺和氟喹诺酮类药物的光稳定性比较研究
目的 考察MRX-Ⅰ与利奈唑胺以及氟喹诺酮类药物在365nm紫外光(UVA)照射下的光稳定性.方法 选用MRX-Ⅰ、利奈唑胺、司帕沙星和环丙沙星有关物质HPLC分析方法.结果 在365nm紫外光源照射下,24h内,4个药物在本实验条件下的降解速率为:司帕沙星＞环丙沙星＞利奈唑胺＞MRX-Ⅰ.结论 在UVA(波长为320-400nm的紫外线)照射条件下,MRX-Ⅰ的光稳定性优于利奈唑胺和氟喹诺酮类药物.
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利奈唑胺对h-VRS体外抗菌活性研究
目的 了解利奈唑胺对异质性耐万古霉素葡萄球菌(heterogeneous vancomycin resistant Staphylococci,h-VRS)体外抗菌活性.方法 采用含万古霉素脑心浸液琼脂(BHIA)筛选h-VRS,采用KB法检测万古霉素、利奈唑胺对其原代菌株及h-VRS的抑菌圈直径,琼脂稀释法检测万古霉素、利奈唑胺对h-VRS的MICs值,并将检测结果分别与原代检测结果相比较.结果 h-VRS的检出率为2.6%;KB法与琼脂稀释法检测原代菌株及h-VRS对万古霉素的药敏实验结果不完全符合,KB法不能检出h-VRS;利奈唑胺对原代菌株及h-VRS的MIC均≤21 μg/ml,没有检出对利奈唑胺呈中介或耐药株.KB法与琼脂稀释法检测利奈唑胺对原代菌株及h-VRS的药敏结果完全符合.结论 利奈唑胺对h-VRS具有较强的体外抗菌活性,葡萄球菌对万古霉素和利奈唑胺的耐药性之间无交叉耐药现象.
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利奈唑胺-黄酮杂合体的合成与抗菌活性研究
目的 针对利奈唑胺日益严重的细菌耐药问题,将具有外排泵抑制作用的黄酮骨架引入利奈唑胺分子中,以提高抗耐药菌活性.方法 通过黄酮的氧烷基化反应,连接臂酯基的选择性水解,TBTU存在下的缩合反应,得到黄酮-利奈唑胺杂合体5;采用MTT法测定其抗菌活性,采用荧光分光光度法测定其外排率,用SYBYL软件研究5与靶点可能的结合模式.结果 化合物5抗金黄色葡萄球菌MIC50为0.39μg/mL,活性是利奈唑胺的近2倍;金黄色葡萄球菌对化合物5的外排率(13.1％)远低于其母体化合物利奈唑胺(49.0％);化合物5和利奈唑胺具有相同的靶点结合模式.结论 化合物5对革兰阳性和阴性菌均具有优良的抗菌活性;对核糖体具有高亲和性;对外排泵具有显著抑制作用.
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双利奈唑胺的合成与分析
目的 双利奈唑胺(1)的合成与分析.方法 以利奈唑胺中间体叠氮化合物(2)为原料,经钯碳催化氢化和随后的吡啶催化的乙酰化制得双利奈唑胺(1).结果 1的结构经1H-NMR和ESI-MS确认,并对其进行了HPLC分析.结论 合成得到了目标化合物1,可为利奈唑胺的杂质研究提供可靠数据.
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噁唑烷酮类抗菌药骨髓抑制毒性的大鼠实验预测模型
目的 建立一个时间短且有效的大鼠骨髓抑制毒性实验模型,以缩短噁唑烷酮类抗菌药骨髓抑制毒性评价周期、减少化合物的用量、降低新型噁唑烷酮类抗菌药的开发成本.方法 通过研究噁唑烷酮类抗菌药利奈唑胺和在研MRX-Ⅰ对大鼠用药1和2周后的骨髓抑制毒性,比较其骨髓抑制毒性敏感指标网织红细胞以及血小板数值与实验周期的关系,并与文献及临床数据进行比对.结果 利奈唑胺给药组和MRX-Ⅰ给药组其大鼠1周和2周的网织红细胞以及血小板数据以及剂量趋势高度一致;且数据显示MRX-Ⅰ比较利奈唑胺更安全.利奈唑胺和MRX-Ⅰ的实验结果也与文献报道及临床数据一致.结论 可以通过1周大鼠毒性实验模型进行预测噁唑烷酮类抗菌药2周左右、甚至更长期的潜在骨髓抑制毒性趋势,为该类抗菌药骨髓抑制毒性的快速筛选提供了依据.
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葡萄球菌对利奈唑胺耐药机制研究进展
葡萄球菌是临床常见致病菌,可引起人体多种严重感染,其耐药性的上升给临床治疗带来严峻的挑战.利奈唑胺是继万古霉素后治疗耐药革兰阳性菌所致感染的新型抗菌药物,上市后不久临床便出现利奈唑胺耐药菌株,引起各界高度重视.持续监测全球利奈唑胺耐药菌流行动态,探索利奈唑胺耐药株的耐药机制,有利于临床制定合理的用药方案,防控耐药菌的产生及广泛传播.本文就2010-2016年有关葡萄球菌属细菌对利奈唑胺耐药的研究进行综述,分析当前国内外葡萄球菌利奈唑胺耐药形势并详细阐述其主要的耐药机制,包括靶位突变(染色体、核糖体蛋白L3和L4突变),甲基转移酶及ABC外排泵介导的耐药机制,旨在为临床合理用药,耐药菌的感染防控及耐药机制的深入研究提供参考.
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利奈唑胺和万古霉素对革兰阳性球菌感染治疗效果的Meta分析
目的 采用Meta分析法对现己发表的利用利奈唑胺和万古霉素治疗革兰阳性球菌感染的文献进行综合分析,评价利奈唑胺的疗效及安全性是否优于万古霉素.方法 计算机检索MEDLINE、EMBASE、OVID、Cochrane library和CNKI等数据库,并追查所有纳入文献的参考文献,进行Meta分析.纳入比较利奈唑胺和万古霉素治疗革兰阳性球菌感染疗效的随机对照试验.结果 共纳入12个随机对照试验,包括5863个革兰阳性球菌感染患者.Meta分析结果显示,在临床可评估患者中,治疗结束后[OR=1.98,95％CI (1.32,2.98),P=0.001]及随访结束后[OR=1.34,95％CI (1.01,1.76),P=0.04]利奈唑胺的临床治愈率优于万古霉素,而在意向性治疗患者中,随访结束后利奈唑胺其临床治愈率亦优于万古霉素[OR=1.20,95％CI (1.01,1.43),P=0.04].同时,在微生物学可评估患者中,其随访结束后的微生物学总治愈率[OR=1.39,95％CI (1.12,1.73),P=0.003]、金黄色葡萄球菌清除率[OR=1.84,95％CI (1.39,2.42),P＜0.0001]及肠球菌清除率[OR=5.42,95％CI (1.49,19.71),P=0.01]方面,利奈唑胺亦优于万古霉素,而在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)清除率[OR=1.54,95％CI (0.97,2.45),P=0.07]、链球菌清除率[OR=0.89,95％CI(0.31,2.54),P=0.82]方面,利奈唑胺相当于万古霉素.另外,利奈唑胺与万古霉素在病死率[OR=1.07,95％CI (0.89,1.28),P=0.50]及不良反应总体发生率[OR=1.10,95％CI (0.83,1.44),P=0.52]等方面亦相当.结论 在治疗革兰阳性球菌感染中,利奈唑胺疗效优于万古霉素.但还需要更严格设计的、大样本的随机双盲对照试验来进一步验证和支持.
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利奈唑胺对耐药肺结核患者血清降钙素原、红细胞沉降率及C反应蛋白的影响
目的 探讨利奈唑胺对耐药性肺结核患者血清降钙素原(PCT)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)的影响.方法 将39例耐药性肺结核患者分为两组,对照组常规化疗方案治疗,观察组在对照组基础上,采用利奈唑胺治疗.分别于治疗进行14d、1个月、3个月后对比两组患者血清PCT、ESR、CRP变化及细菌清除情况(阴转率),并对比不良反应发生情况.结果 治疗14d后,两组的各项指标与治疗前相比明显降低,差异有统计学意义(P＜0.05);观察组的ESR、CRP明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);治疗1月后,观察组的CRP明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);治疗3月后,两组的PCT、ESR、CRP对比,差异无统计学意义(P＞0.05).治疗14d后,观察组的阴转率高于对照组,但差异无统计学意义(P＞0.05);治疗1个月和治疗3个月,两组的阴转率对比,差异无统计学意义(P＞0.05);观察组不良反应发生率高于对照组,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 利奈唑胺用于治疗耐药性肺结核,能够快速改善患者血清PCT、ESR、CRP水平并清除细菌.
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利奈唑胺治疗耐药结核病的临床疗效和安全性评估
目的 评价利奈唑胺(Linezolid,Lzd)治疗耐药结核病(DR-TB)的临床疗效和安全性.方法 收集2014年5月至2016年5月我院10例采用含利奈唑胺为主的化疗方案治疗的耐药肺结核患者诊治资料,分析其临床疗效及用药安全性.结果 10例患者临床症状症状均有不同程度改善.8例患者治疗后复查胸CT肺部病灶有吸收好转,空洞缩小,其中4例患者空洞闭合(短时间2个月,长时间9个月).6例痰涂片阳性患者中有4例患者痰抗酸染色涂片阴转,阴转时间为30~210d,2例患者治疗后无咳痰症状,未送痰查抗酸杆菌涂片.9例治疗前2个月内痰结核分枝杆菌培养阳性患者中有3例患者痰培养阴转,阴转时间为31~202d,6例患者治疗后无咳痰症状,未送痰查分支杆菌培养.治疗过程中1例出现肝功损害,1例出现末梢神经炎,1例出现视力下降,停药后症状均改善;1例出现血小板轻度下降,1例出现轻微恶心、呕吐,继续治疗未进一步加重.结论 利奈唑胺治疗DR-TB可明显改善患者的临床症状,促进肺部病灶吸收和空洞闭合,加速痰菌阴转,提高DR-TB患者的生活质量,不良反应较轻且基本能耐受,在耐药结核病治疗中有较大使用价值.
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利奈唑胺治疗急性肾功能衰竭并发尿路感染患者1例
1临床资料患者,男,52岁.因腰痛、反复无尿、少尿4周人院.1个月前,患者无明显原因出现腰痛、无尿及发热、咳嗽,于3周前在院外行左输尿管支架置人术后,入我院.查体:BP 168/100mmHg,双下肢轻度水肿.HGB 127g/L,WBC 16.19×109/L,中性粒细胞84.3％,Scr 1661 umol/L.尿蛋白(++),尿沉渣白细胞4/HP,红细胞843/HP.ANA+1:100胞浆型核仁型,抗GBM、ANCA均阴性.胸部CT:双肺多发斑片、实变影.全腹CT:右肾未见显示,左肾体积增大,实质增厚,密度不均匀减低,皮髓质分界不清,肾周桥隔及筋膜增厚,肾盂、肾盏积水、扩张.诊断:右肾缺如;急性肾功能不全;肾性高血压;肺部感染;左输尿管支架置入术后.予以哌拉西林他唑巴坦(4.5g静脉滴注,每8h 1次×9d)抗感染,血液透析(HD)2次,第3日复查Scr 225.5 μmol/L,尿量每日1000ml,遂停止血液透析.
