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G蛋白β3亚单位基因多态性与高血压及肥胖的关系
三磷酸鸟苷酸结合蛋白(GTP-binding protein,G)偶联型受体是与信号转导有关的主要的胞膜受体,肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等血管活性物质受体多属该类.G蛋白位于细胞膜内侧,与胞膜外侧的受体及胞内的效应蛋白相偶联,在信号传递过程中起中介、转换作用.当激素与受体结合后,G蛋白将胞外信号转导至胞内的信号蛋白,信号蛋白通过调节腺苷酸环化酶(AC)活性、参与受体介导的三磷酸肌醇(IP3)的水解,以及调控Ca2+、K+通道,使胞内第二信使CAMP、IP3、Ca2+、K+等浓度发生改变,后者经过一系列传递、逐级放大,激活多种蛋白水解酶,催化多种底物蛋白,终将信号传至核内,诱导原癌基因表达,参与细胞生长调控及其它生物学效应.由此可见,G蛋白在信号传导中起"分子开关"作用.当G蛋白结构、含量、功能异常时,可以放大或缩小神经递质、激素的效应.
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氯胺酮临床抗抑郁作用及其信号传导机制
近年来,很多研究发现氯胺酮具有快速起效的抗抑郁作用,其作用可能与AMPA、mTOR、GSK-3等多种分子信号传导通路参与诱导的神经发生、改善突触可塑性、产生抗抑郁效应有关.预期氯胺酮及相关药物的研究有助于今后开发出起效更快、更安全、更有效的抗抑郁药物.
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大鼠脊髓损伤后骨髓间充质干细胞源性成骨细胞内信号传导通路的变化
目的 观察脊髓损伤(SCI)后骨髓间充质干细胞(BMSCs)向成骨细胞分化过程中Wnt/β-catenin、骨形态发生蛋白(BMP)、雌激素受体(ER)及胰岛素样生长因子(IGF)信号传导途径相关基因表达的变化,探讨SCI后骨质疏松的发生机制. 方法 40只雄性6周龄SD大鼠按随机数字表法分为SCI组(20只)与对照组(20只).SCI组在T1o ～ 12节段行椎板切除暴露脊髓,用解剖刀锐性横断下胸髓;对照组仅暴露下胸髓而不横断.术后3个月,两组大鼠右股骨先测定其骨密度(BMD).术后3个月,取两组大鼠左侧股骨骨髓,培养BMSCs并成骨分化后,收集细胞做基因微点阵分析4种信号传导通路相关基因表达,进一步应用实时荧光定量-PCR分析细胞内相关基因表达差异. 结果 SCI组股骨远段双能X线吸收测量法测定的BMD[(0.176士0.017)g/cm2]显著小于对照组[(0.257 ±0.023)g/cm2] (P ＜0.05);SCI组股骨干BMD[(0.170±0.016)g/cm2]也显著小于对照组[(0.196±0.013)g/cm2] (P＜0.05).基因微点阵及实时荧光定量-PCR分析结果均证实SCI组BMSCs源性成骨细胞内Wnt/β-catenin(如Wnt1、Wnt3a、Wnt5a、Lrp5、Ctnnb1、Axin、Lef1)、BMP(如Tgfb1、Bmpr1)、IGF-1(如IGF1R、c-fos、c-Jun)和ER(如Esr1)信号传导途径等相关基因表达均明显低于对照组. 结论 SCI后成骨细胞内Wnt/β-catenin、BMP、ER和IGF-1信号传导途径均显著下调,导致BMD明显降低;提示4种信号传导通路均参与了SCI后骨质疏松的发生.
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评论:Ⅰ型谷氨酸代谢型受体拮抗剂AIDA的神经保护作用
在哺乳动物中枢神经系统中,L-谷氨酸被认为是主要的兴奋信号传导者,与认知、记忆、学习等脑功能有密切关系.脑组织中谷氨酸含量巨大(5～15 mmol/kg),但仅有极少部分存在于细胞外液中.谷氨酸通过相应受体发挥其信号作用,多数神经细胞和胶质细胞在其浆膜上有谷氨酸受体.细胞外液中谷氨酸的浓度决定了受体被刺激的程度.中枢神经系统的兴奋性神经毒性就是由谷氨酸、天门冬氨酸等兴奋性氨基酸通过其受体引起的,谷氨酸的浓度过高就具有兴奋毒性,同样受体过度兴奋也是有害的.
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脊髓损伤后轴突再生抑制分子信号传导的研究进展
为什么周围神经损伤后轴突可以再生并恢复功能,而中枢神经系统(CNS)损伤后却不能再生并留下永久性功能障碍?早在100年前Xajal就观察到:家兔脊髓切断后2 d,近侧端的轴突膨大,第5～6天像发育阶段神经轴突的形成一样,呈管样开始出芽,但很快塌陷,形成球状末端.
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重视对中枢神经系统损伤的分子病理学研究
随着人类基因组计划的完成，人们对中枢神经系统疾病的研究有了长足的进步，特别是颅脑与脊髓创伤的研究，已取得了许多重要的进展并产生了深远的影响。现已充分认识到，中枢神经系统创伤后的分子病理学改变，是导致病情演变的重要因素。笔者就近年来有关该系统创伤的分子病理学研究，从以下几方面进行评述，期待对该类研究更为深入而持久地进行下去，以获得更加可喜的成果。 一、神经系统损伤实验动物模型 神经系统损伤的动物实验模型已从大体实验动物模型研究转到细胞分子模型的创立，例如，国际上已建立了颅脑撞击伤实验动物模型（Marmarou模型）、气压和液压脊髓损伤模型、弥漫性轴索损伤模型等。这些模型为神经系统损伤的大体分子病理学研究奠定了基础。但这些研究还远远不够，近年来，人们已开始从神经细胞水平建立致伤模型，包括单细胞的激光切割模型、神经细胞的压迫损伤模型、液压致伤模型、加速损伤模型、液压动力学模型和细胞拉伸模型等。这些模型以原代神经细胞株和神经组织培养块为对象进行研究，其主要用途是进行神经细胞损伤后的疗效观察及神经细胞损伤的作用机制分析等。因此，它们弥补了大体研究模型的不足，具有很好的实用价值和广泛的应用前景，为进一步深入进行神经系统损伤的分子病理学研究奠定了良好的基础［1，2］。 二、神经系统损伤后创伤性神经水肿分子机制 近年来，国内外对创伤性神经水肿发生机制进行了深入的研究，取得了明显的进展，认为创伤性神经水肿的发生与发展主要与以下因素有关。（1）血脑屏障破坏：从超微结构水平发现了血脑屏障开放的时空规律，明确了其在脑水肿形成过程中的意义；（2）神经细胞钙超载：是脑水肿直至迟发性神经元变性与坏死的"共同通路"，钙通道阻滞剂可明显地改善脑水肿；（3）神经递质代谢异常：脑水肿区儿茶酚胺等神经递质含量增多，与继发性脑水肿的形成密切相关；（4）炎性介质蓄积：在感染、创伤或缺血时，脑病灶区氧自由基、兴奋性氨基酸、前列腺素和白细胞介素等介质含量明显增加，在脑水肿形成中可能起重要的中介作用；（5）脑微循环障碍：脑缺血及缺氧再灌注，均可引起脑水肿，并可加重脑微循环障碍，两者互为因果［3］。 目前，国际上对创伤性脑水肿造成的脑损害尚缺乏定量的分析和诊断方法，原因在于较难以定量指标评估和确定脑水肿与脑损害间的关系。近年来，国际上加强了对创伤性脑水肿的分子病理机制研究，主要集中在以下方面：（1）星形细胞肿胀可能是继发性脑水肿的重要初始因素，但星形细胞肿胀的机制与脑水肿的相互关系，目前仍不甚明确。有研究提示，星形细胞肿胀的发生与兴奋性氨基酸、细胞因子IL-2、TNF-α、IL-8R、炎性介质、单核细胞趋化因子以及高钾、自由基堆积和渗透压增高等因素有关。但未能揭示出导致星形细胞肿胀的链式反应事件顺序。（2）信号传导技术是神经科学研究领域的新方法，创伤、缺血及炎症等因素作用于中枢神经系统，使损伤后神经组织细胞膜信号传导表现出多样性变化，可造成继发性脑水肿。其原因可能是：①肾上腺能受体失敏与信号耦联途径改变；②钙离子信号系统变化；③免疫细胞信使系统变化等。一些新的促发脑水肿的细胞因子正不断被发现，构成当代脑水肿研究的主流，但上述传导途径异常与脑水肿的直接关系仍缺乏令人信服的实验证据，尚需进一步进行研究［4］。
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Wnt信号通路在创伤微环境诱导的表皮细胞去分化过程中的作用
目的 研究创伤微环境对表皮细胞的去分化诱导作用,并探讨Wnt通路在这一过程中的作用. 方法 包皮皮片去除皮下脂肪后,中性蛋白酶消化过夜,分离表皮和真皮.分离的表皮片用Ⅳ型胶原反复粘贴并冲洗去除表皮干细胞.处理后的表皮片经免疫组化鉴定后移植到BALB/c裸鼠背部全层皮肤缺损创面,5 d后用免疫组化法检测皮片内细胞的表型特征,RT-PCR和Western blot检测表皮细胞表型转化过程中Wnts分子及下游分子的表达变化. 结果 未经处理的表皮片基底部细胞呈CK10染色阴性,CK19和β1整合素染色阳性;Ⅳ型胶原处理后的表皮片内细胞全呈CK10染色阳性.而去基底皮片移植后5 d,在皮片的基底侧重新出现CK10染色阴性、CK19和β1整合素染色阳性的细胞.同时在移植皮片内Wnt-10b、Wnt-4和Wnt-7a mRNA的表达分别增加了3.1倍、2.2倍和1.4倍,而Wnt通路下游β-catenin、cyclin D1和c-myc蛋白表达分别增加了3倍、1.5倍和2倍(P<0.01). 结论 创伤微环境可诱导表皮细胞去分化,Wnt/β-catenin信号通路可能在这一过程中起关键性的调控作用.
关键词： 创伤和损伤 表皮 去分化 信号传导 Wnt/β-catenin信号通路 -
大鼠皮肤伤口愈合中转化生长因子β信号转导分子Smad3、Smad4的表达
目的观察转化生长因子β(TGF-β)信号转导分子Smad3、Smad4在伤口愈合中的变化特点,并初步探讨其变化的意义. 方法 Wistar大鼠40只,以大鼠背部全层皮肤开放伤为模型,伤后1,3,5,7,10,14,21,30 d收集伤口肉芽组织,每个时相点5只,用Western blot法检测Smad3、Smad4量的变化,免疫组化法探查Smad3、Smad4的组织定位. 结果伤后Smad3出现两次高强度表达, 第一次发生在伤后1～3 d,主要来源于炎性细胞,第二次出现在伤后10～14 d, 阳性细胞以肉芽组织中的成纤维细胞为主.Smad4表达呈一过性增强,其时相与Smad3第二次高表达同步,以成纤维细胞为主要来源. 结论 Smad3在炎症期的高表达提示Smad3与炎症反应的启动、结束有密切关系;Smad3、Smad4的同步强表达确与伤口组织大量合成胶原的时相一致,说明Smad3是伤口愈合中瘢痕形成的重要介导分子,封阻Smad3活性有可能成为防治纤维化病变及缓减瘢痕形成的新治疗靶点.
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促红细胞生成素对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤核因子-κB表达的影响
目的 探讨促红细胞生成素(rhEPO)的神经保护机制.方法 新生7日龄SpragueDawley(SD)大鼠72只,随机分为3组:假手术组(24只)、缺氧缺血模型组(24只)、rhEPO治疗组(24只),采用Rice方法建立新生大鼠缺氧缺血性脑损伤(HIBD)模型,rhEPO治疗组于缺氧缺血完成后即刻腹腔内注射rhEPO 3000 U/kg 1次,缺氧缺血组则于腹腔内注射等量的生理盐水.各组分别于手术后6、24、48、72 h取脑组织切片,用末端脱氧核苷酸转移酶缺口标记法(TUNEL)检测神经细胞凋亡、免疫组织化学方法检测核因子-KB(NF-KB)的表达.结果 与假手术组相比缺氧缺血组凋亡细胞数及NF-KB表达随时间的变化增加显著(P＜0.05),rhEPO治疗组凋亡细胞数及NF-KB表达随时间的变化下降显著(P＜0.05),rhEPO治疗组凋亡细胞数的减少及NF-KB表达减弱呈直线相关(P＜0.05).结论 rhEPO对HIBD后海马区神经细胞具有保护作用,其作用机制可能与抑制NF-KB在海马区的持续活化有关.
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Wnt/β-catenin信号通路与骨关节炎
骨关节炎发病机制目前尚不清楚。近年来，许多学者倾向于认为在骨关节炎发病中， Wnt/β-catenin信号通路发挥了重要作用。文章对近年来骨关节炎与Wnt/β-catenin信号通路的研究进行综述。
关键词： 骨关节炎 发病机制 Wnt/β-catenin 信号传导 综述 -
骨形态发生蛋白信号传导对骨科疾病的影响及应用研究进展
综述了骨形态发生蛋白信号传导同多种骨科疾病如骨质疏松、骨折、退化性关节炎、骨转移、骨缺损等之间的关系，展望以骨形态发生蛋白信号传导为靶点治疗骨科疾病的前景。
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粒细胞巨噬细胞刺激因子对大鼠创面哺乳动物西罗莫司靶蛋白信号通路的作用
目的 了解应用粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)对大鼠创面愈合的影响及对哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白(mTOR)信号通路的作用. 方法 将50只SD大鼠按照随机数字表法分为治疗组和对照组,每组25只,于其背部制作约2 cm×2 cm全层皮肤缺损创面.治疗组大鼠创面外涂重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子( rhGM-CSF)凝胶,10 μg/cm2,rhGM-CSF实际作用量为1×10-4 μg/cm2；对照组创面涂抹不含任何药物的凝胶基质,10 μg/cm2.2组每日给药1次直至创面愈合.于致伤后1、3、5、7、14 d,每组每时相点处死5只大鼠:(1)观察并计算创面愈合率.(2)于前4个时相点取创面组织标本,行HE染色观察组织病理学改变,ELISA法检测GM-CSF含量,蛋白质印迹法检测GM-CSF、CD31及mTOR信号通路相关分子P70S6K、磷酸化(p-)P70S6K、4E-BP1、p-4E-BP1、mTOR、p-mTOR表达量.对数据行t检验. 结果 (1)伤后1d,2组大鼠创面愈合率接近(t=0.307,P＞0.05)；伤后3～ 14 d,治疗组创面愈合率明显高于对照组(t值为2.704～ 4.030,P ＜0.05或P ＜0.01).(2)HE染色可见,与对照组同时相点相比,治疗组创面肉芽组织及微血管数量明显增多,创缘角化上皮细胞增殖明显.(3)ELISA法和蛋白质印迹检测结果显示,2组大鼠创面GM-CSF含量及蛋白表达量均在伤后3d达到峰值,对照组分别为(720.9±0.9)pg/mL、2.45±0.10,治疗组分别为(910.5±1.3)pg/mL、2 80±0.48.治疗组各时相点GM-CSF含量均明显高于对照组(t值为105.743～298.971,P值均为0.000),治疗组伤后1、5、7 d GM-CSF蛋白表达量明显高于对照组(t值为4.070～5.275,P值均小于0.01).(4)治疗组伤后1、3、7d创面组织中CD31表达量均明显高于对照组(t值为7.237～26.401,P值均小于0.01).(5)治疗组伤后各时相点创面组织中mTOR和p-mTOR表达量均高于对照组(t值为2.921 ～23.143,P ＜0.05或P＜0.01).治疗组P70S6K表达量伤后3、5、7d高于对照组(t值为2.950～5.275,P＜0 05或P＜0.01),p-P70S6K表达量于伤后1、3、7d高于对照组(t值为3.307 ～22.793,P＜0.05或P＜0.01).治疗组伤后1、3、5 d 4E-BP1表达量均明显低于对照组(t值为2.449～6.431,P＜0.05或P＜0.01),p-4E-BP1表达量于伤后1、3、7 d高于对照组(t值为5.522～11.613,P值均小于0.01). 结论 GM-CSF能促进大鼠创面组织mTOR蛋白及其下游信号分子P70S6K、4E-BP1的磷酸化,从而激活mTOR信号通路,促进创面愈合.
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子宫内膜局部的瘦素信号传导系统及其调控
目的:探讨瘦素及瘦素信号传导系统中各关键信号蛋白在子宫内膜的表达及其调控.方法:健康雌性B6.Cg-m+/+Leprdb小鼠(实验组)和其同窝出生的雌性野生型C57BL/6J小鼠(对照组)各10只,于16周龄的动情间期进行瘦素刺激实验,用免疫组化法检测瘦素及瘦素信号传导系统中各关键信号蛋白在子宫内膜的表达情况.结果:①16周龄时与对照组比,实验组较其体重增加约1倍(P＜0.01),性腺周围脂肪垫重量增加约10倍(P＜0.01);血葡萄糖、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和胰岛素水平增加2-3倍(P＜0.01);子宫重量及E2、P、FSH、LH水平显著下降(P＜0.05).阴道涂片发现对照组均出现正常的动情周期,而实验组则始终处于动情间期.②免疫组化研究显示,瘦素信号传导系统的各关键信号蛋白在对照组子宫内膜间质中均有表达,但在子宫瘦素受体缺失组则JAK2为阴性表达,stat3的磷酸化过程也受阻.结论:①瘦素对子宫内膜存在影响.②体内瘦素受体缺失引起机体的高糖脂血症导致了子宫的脂质化,同时子宫局部的瘦素信号传导缺失,均可能参与生殖功能障碍.
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CD59与CD55锚固蛋白对T细胞活化信号转导的作用
目的 研究糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚同蛋白CD59、CD55在脂筏介导 T 细胞信号转导通路中的作用.方法 应用 siRNA 技术,构建针对 CD55 与 CD59 基因的重组载体pSUPER-siCD55、pSUPER-siCD59.实验分为未转染的Jurkat 细胞组(Ⅰ组)、转染pSUPER-siCD59重组质粒的Jurkat细胞组(Ⅱ组)及转染pSUPER-siCD55 重组质粒的 Jurkat 细胞组(Ⅲ组).RT-PCR 方法检测转染细胞中CD55和CD59基因mRNA的表达.噻唑蓝(MTT)比色法和激光共聚焦扫描显微镜分别检测 CD55 与 CD59 联合作用对3组Jurkat细胞的增殖效应以及细胞内钙离子的变化.结果 与Ⅰ组比较,Ⅱ组细胞CD59和Ⅲ组细胞CD55 mRNA 的表达均明显减少(F=595.14、699.06.q=45.70～47.25,P＜0.05).Ⅰ组细胞 CD55 与 CD59 联合作用后增殖能力和钙离子浓度均明显高于Ⅱ组、Ⅲ组(F=97.02、189.47,q=13.69～26.39,P<0.01),Ⅱ组低于Ⅲ组(q＝5.43、6.42,P<0.05).结论 CD59 和 CD55 在 T 细胞活化信号转导通路中存在协同效应,其中 CD59 起到重要作用.
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川穹嗪对大鼠心肌肥大JAK-STAT通路作用
AT信号转导通路抑制心肌肥大.
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扇贝多肽经Smac-XIAP通路抑制UVB诱导HaCaT细胞凋亡的作用
目的 探讨扇贝多肽(PCF)经半胱天冬酶激活物(Smac)和X染色体连锁的凋亡抑制蛋白(XIAP)通路对抑制中波紫外线(UVB)诱导HaCaT细胞凋亡的分子机制.方法 实验分为如下6组:正常对照组(A组)、UVB模型组(B组)、UVB+1.42 mmol/L PCF组(C组)、UVB+2.84 mmol/L PCF组(D组)、UVB+5.68 mmol/L PCF组(E组)和UVB+5.68 mmol/L维生素C阳性对照组(F组),分别进行相应处理.分别采用琼脂糖凝胶电泳和Hochst 33258染色法测定各组细胞凋亡率,蛋白印迹法(Western blot)检测胞浆内Smac的水平,RT-PCR检测XIAP mRNA表达.结果 B组与A组比较,细胞凋亡率显著降低(F=165.096,q=36.535,P<0.01),胞浆Smac明显增加(F=174.311,q=33.106,P<0.01),XIAP mRNA表达显著减少(F=97.141,q=26.147,P<0.01);预先加入药物各组(C、D、E、F组)与B组相比,细胞凋亡率降低(q=11.369～28.592,P<0.01);C、D、E组与B组相比较,胞浆Smac含量明显降低(q=9.191～26.180,P<0.01),XIAP表达增加(q=8.073～17.618,P<0.01).且随着PCF浓度的增加,细胞凋亡率降低(q=7.259～9.965,P<0.01),胞浆Smac含量降低(q=6.926～10.063,P<0.01),XIAP表达增加(q=3.706～5.839,P<0.05).结论 PCF在1.42 ～5.68 mmol/L浓度范围内可呈剂量依赖性地抑制Smac从线粒体释放到胞浆,上调XIAP mRNA 的表达,抑制caspase-3的活化,从而抑制UVB诱导的HaCaT细胞凋亡.
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TGF-β/SMAD信号通路与EMT及肺纤维化关系的研究进展
在肺纤维化发病过程中,多条SMAD依赖及非SMAD依赖信号通路参与上皮-间充质细胞转分化(EMT)及纤维化的形成和发展,其中转化生长因子-β(TGF-β)/SMAD信号通路在EMT的形成及信号通路间的联系中发挥着关键性的作用.在该通路中,TGF-β与受体结合后,激活下游的SMAD蛋白,活化的SMAD2与SMAD3形成同源或异源二聚体后与SMAD4共同进入细胞核,与纤维化相关转录因子相互作用,共同调节靶基因的沉默或激活,从而促进EMT及肺纤维化的形成.本文对该通道与EMT及肺纤维化的关系作一综述.
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PCOS病人胰岛素抵抗两条主要信号通路机制的研究进展
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种高度异质性的代谢综合征,在生育年龄妇女中患病率达5％～10％,是引起排卵障碍性不孕的主要原因.研究认为胰岛素抵抗(IR)是PCOS发生发展的中心环节,其对生殖内分泌的影响远超过生殖轴所致的功能紊乱.IR发生的分子生物学基础与胰岛素复杂的信号通路有关,胰岛素信号转导通路主要有磷脂酰肌醇-3激酶途径和丝裂原激活蛋白激酶信号转导途径.本文综述了此两条通路相关机制的研究进展.
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活性氧信号转导作用靶标及作用机制
外界刺激在信号传递过程中产生活性氧(ROS),而ROS又可以刺激信号通路,参与细胞信号转导过程.在细胞凋亡信号转导的过程中,ROS既可以作为外界诱因,又是其他诱因在体内激发凋亡的一种中间产物,其机制可发生在凋亡过程的各环节,包括直接诱导凋亡或影响与凋亡有关的细胞内信号转导和基因表达.氧化还原调节可以发生于从受体到细胞信号通路的多水平环节,ROS可通过细胞膜靶标将刺激信号由细胞膜传至细胞内,作用于细胞内靶标激发信号级联反应,诱导细胞凋亡.本文就ROS信号转导通路的作用靶标及作用机制作一综述.
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TRPs在机体机械性刺激反应中的作用
TRP超家族离子通道在机体多种感觉的传导中发挥着重要作用,尤其与听觉、触觉以及痛觉等多种机械性刺激反应的发生密切相关.机械性刺激敏感的TRP通道功能异常不仅可引起相应感觉功能障碍,还可引起离子通道性相关疾病的发生.本文拟对TRP通道家族中部分机械性刺激敏感通道在体内机械性刺激反应中的作用及可能的分子生物学机制进行综述,为深入研究TRP通道的生理功能及为临床诊治相关疾病提供参考.
