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急性经口毒性评价试验方法的研究进展
急性经口毒性试验是毒理学安全性评价第一阶段基础性的试验,LD50是其为常用的评价指标.本文评述了传统的LD50测试法以及3种主要替代方法(上下增减剂量法,固定剂量法,急性毒性等级法)的优缺点及其实际应用前景.
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二甲基亚砜的急性毒性评价
二甲基亚砜( Dimethyl sulfoxide,DMSO)常温下为无色、无臭、呈微苦味的透明液体.其热稳定性好,易溶于水、醇、醚、酯,能溶解除烷烃以外的各种极性有机物气体、液体或聚合物,与水、苯有较强的分子缔合作用,是一种强极性的惰性溶剂,被誉为"万能溶剂"[1].
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《中华人民共和国药典》2015版收载的有毒中药毒性研究概况
有毒中药的应用和记载历史悠久,其毒性是把双刃剑,能否合理使用,直接关系到临床用药安全.本综述通过检索相关中文数据库,总结了2015版《中华人民共和国药典》(一部)收载的83种有毒中药的毒性等级、用法用量、含量测定、毒性成分、毒性靶器官、半数致死剂量等信息,以期为有毒中药毒性、毒性分级、毒性控制方法等的进一步研究提供参考.
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小鼠急性铊中毒半数致死剂量的测定
目的 测定硝酸亚铊急性中毒小鼠的半数致死剂量(median lethal dose,LD50).方法 130只小鼠随机分为13组,每组10只,雌雄各半,给小鼠经口灌入不同剂量的硝酸亚铊水溶液,观察并记录2周内各组小鼠症状、毒性反应及死亡情况,观察死亡小鼠肠道的组织病理学变化.以小鼠死亡率为指标,按改良寇氏法计算其LD50及95%置信区间,并统计不同性别中毒小鼠的死亡情况.结果 87 mg/kg染毒剂量组小鼠1周内全部死亡,硝酸亚铊急性中毒小鼠的LD50值为31.02mg/kg,95%置信区间为29.47～32.57 mg/kg,主要对肠道产生严重损伤.不同性别铊中毒小鼠的死亡率无显著性差异.结论 铊经胃肠道吸收后对肠道损害明显,对雌雄小鼠的毒性无明显差异.
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罗格列酮钠急性毒性评价
目的:评价罗格列酮钠的急性毒性.方法:小鼠尾静脉注射或灌胃给予罗格列酮钠,用Bliss法计算LD50值.大鼠灌胃给予罗格列酮钠、马来酸罗格列酮进行大耐受量实验,存活动物在给药后d6,用Kinetic法、溴甲酚绿法和双缩脲法,日立7020型自动生化分析仪上测定肝功的血浆生化指标.结果:小鼠尾静脉注射罗格列酮钠的半数致死剂量(LD50)值为619.2μmol·kg-1(相当于234.7mg·kg-1),雌雄鼠死亡未见明显差异.小鼠灌胃罗格列酮钠的LD50值为6 343μmol·kg-1(相当于2 404 mg·kg-1),雄性鼠死亡率略大于雌性.罗格列酮钠与马来酸罗格列酮大鼠灌胃6 343μmol·kg-1(分别相当于2 404和3 000mg·kg-1),罗格列酮钠动物死亡率为20%;马来酸罗格列酮未见动物死亡.罗格列酮钠7 916μmol·kg-1(相当于3 000mg·kg-1)组动物死亡率为45%.给药后d6,两组动物各项血浆生化指标与对照组比较,未见显著性差别.结论:罗格列酮钠与马来酸罗格列酮的急性毒性相似.
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小鼠急性脂肪栓塞综合征模型中炎症因子及炎症信号通路的激活
目的 研究急性脂肪栓塞动物模型中炎症因子的激活及可能的信号转导途径.方法 经健康雄性C57小鼠尾静脉注射同种异体小鼠肾周脂肪建立小鼠脂肪栓塞模型,采用Bliss法求出脂肪栓塞的半数致死剂量(LD50).比较实验组(静脉注射LD50的脂肪)和对照组(给予相同剂量的生理盐水)大体和镜下肺组织表现、动脉血气、肺组织干湿质量比值(D/W)、肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性、血浆IL-1β、TNF-α水平以及肺组织匀浆液中IKKβ基因和NF-κB蛋白的表达.结果 与对照组相比,实验组肺组织呈严重损伤表现,血管腔和肺泡腔中有脂滴存积,肺组织D/W明显上升；实验组小鼠动脉血PaO2明显降低,PaCO2升高,血浆IL-1β和TNF-α水平显著上升,肺组织MPO活性升高,IKKβ基因表达上调,核转录因子NF-κB表达升高(P＜0.05).结论炎症反应在脂肪栓塞综合征病理过程中发挥了重要作用,NF-κB相关基因和蛋白表达升高提示NF-κB介导的炎症信号通路参与了脂肪栓塞激发的炎症病理过程.
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急性经口毒性试验替代测试方法进展
急性经口毒性试验是毒理学安全性评价基础的试验,主要研究24 h内单次或多次经口染毒后动物所产生的毒性反应和死亡情况.其主要目的是求出受试物对试验动物的半数致死剂量(LD50);初步估测毒作用的靶器官和可能的毒作用机制,为亚慢性、慢性和其他毒性试验的剂量水平设计提供参考和依据,为急性毒性分级、物质分类和制定安全防护措施提供依据.
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小鼠尾静脉注射玉叶金花皂苷U的急性毒性试验研究
目的：研究小鼠尾静脉注射玉叶金花皂苷U的急性毒性反应，测定经该途径给药后，小鼠半数致死剂量及其99%可信限。方法小鼠尾静脉注射玉叶金花皂苷U，预试出大0%和小100%致死剂量。然后，分别给10组小鼠尾静脉注射，按1：0.8等比稀释的系列浓度溶液0.01 mL·g-1，剂量在大0致死剂量和小100%致死剂量之间，观察给药后15 d各组小鼠中毒死亡情况。结果给药剂量在128~760 mg·kg-1之间时，低、高剂量组小鼠死亡率介于20%和70%之间，剂量对数与死亡概率单位之间呈近似线性关系。结论小鼠尾静脉注射玉叶金花皂苷U半数致死剂量为286.327 mg·kg-1，其99%可信限为植物化学（286.327±76.189）mg·kg-1。
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人工神经网络在 Horn's法LD50试验中的应用
目的:探索LD50计算方法新思路.方法:以4组动物的死亡数和给药剂量作为输入量,用神经网络计算LD50,并对神经网络的隐层节点数进行选择,以提高计算精度.结果:对急性毒作用带较宽的化学物质,应用人工神经网络方法计算其LD50,能客观地反映实际情况,且节省人力和动物.结论:人工神经网络方法计算结果可以对Horn's 法LD50结果加以补充.
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复方金铃四逆四物失笑散对小鼠急性毒性实验研究
目的:研究复方金铃四逆四物失笑散对小鼠的急性毒性,为临床安全用药提供科学依据.方法:小鼠单次灌胃给药进行急性毒性预实验,确定半数致死剂量(LD50).采用24 h内以药液大浓度和大给药容积灌胃小鼠3次,连续14天观察受试药物对小鼠指标影响,测定大给药量.结果:小鼠1天内大给药量为192g(生药)/kg,相当于成人临床推荐日用量的217.4倍.结论:复方金铃四逆四物失笑散对小鼠无明显毒性反应,临床常用剂量安全性高.
关键词： 复方金铃四逆四物失笑散 KM小鼠 半数致死剂量 最大给药量 -
茶酚硒混合物的小鼠急性毒性试验
目的:观察茶多酚(TP)与亚硒酸钠(sodium selenite)混合物一次给予小鼠的急性毒性反应和死亡情况.方法:一次灌胃(ig)给药,观察14d.结果:测得TP单用一次ig的LD50为2914.45mg/kg;亚硒酸钠单用一次ig的LD50为33.54mg/kg;当TP与亚硒酸钠按7997.3mg∶2.7mg比例做成混合物,测得混合物单次ig的LD50为2510.29mg/kg,其中亚硒酸钠的含量为0.85mg/kg.结论:茶酚硒混合物单次ig的LD50为2510.29mg/kg.
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酒精对草鱼胆汁急性毒性的影响
目的:研究体积分数95%食用酒精与草鱼胆汁的联合急性毒性.方法:用草鱼胆汁、酒精、草鱼胆汁-酒精混合物经口染毒;酒精经腹腔染毒;草鱼胆汁经口同时酒精腹腔染毒小鼠.急性毒性实验按寇氏法进行.结果:草鱼胆汁、酒精、草鱼胆汁-酒精混合物经口的半数致死剂量(LD50)分别为:4 315、8 396、9 667 mg/kg;酒精经腹腔染毒的LD50为4 080 mg/kg;草鱼胆汁经口的LD50(同时酒精腹腔染毒)为5 718 mg/kg.结论:草鱼胆汁与酒精混和后经口染毒,两者存在拮抗作用;草鱼胆汁经口与酒精腹腔同时染毒,两者也呈拮抗作用.
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BALC/c小鼠急性呼吸道类鼻疽伯克霍尔德菌感染实验研究
类鼻疽伯克霍尔德菌是引起类鼻疽病的病原体,也被认为是一种潜在恐怖传播病原体,本研究的目的是在BALC/c小鼠上建立感染模型和表现相关急性类鼻疽伯克霍尔德菌感染的特征.小鼠通过气溶胶的途径感染100cfu类鼻疽伯克霍尔德菌BRI菌株(大约20倍半数致死剂量).感染5天后确定肺、肝、脾、大脑、肾的细菌计数,评价组织病理学和免疫细胞化学资料.感染5天后肺内的细菌计数达到大约108cfu/ml,而在其他组织较低,感染4天后达到103-105 cfu/ml,血液细菌计数保持相对恒定,大约在1.0×102 cfu/ml左右.急性感染和坏死的病灶主要见于肺、肝和脾.以上结果提示BALC/c小鼠通过气溶胶途径对类鼻疽伯克霍尔德菌高度易感,可代表急性人类类鼻疽病的相关模型系统.
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珊瑚姜油对常见耐药菌的抑菌作用及急性毒性实验
目的 研究珊瑚姜油(Zingiber corallinum Hance oil)对耐药菌的作用以及珊瑚姜油的急性毒性,以确定珊瑚姜油的抗菌作用和安全性.方法纸片法药敏实验,探讨珊瑚姜油对耐药菌的抑菌作用.通过空腹灌胃法, 观察珊瑚姜油对小鼠毒性反应,测定半数致死剂量(LD_(50)).结果珊瑚姜油对耐药革兰阴性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟杆菌、鲍曼不动杆菌有明显的抑菌作用(P<0.05),对铜绿假单胞菌的抑菌作用不明显,但与对照组比较差异仍有统计学意义(P<0.05);对耐药革兰阳性菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌也有一定的抑菌作用(P<0.05).松油烯-4-醇含量为79%的珊瑚姜油的抑菌作用明显好于含量为34%的珊瑚姜油(P<0.05).珊瑚姜油LD_(50)为1 790.427 mg/kg.结论珊瑚姜油为低毒性药物,对耐药菌有明显的抑菌作用, 松油烯-4-醇是其主要的抑菌成分.
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二苯氯胂对小白鼠和大鼠的急性毒性研究
目的 评估日本遗弃在华化学武器二苯氯胂(diphenylchlorarsine, DA)对环境和人畜的毒性危害.方法 通过DA对小白鼠灌胃,观察小白鼠的中毒症状,测定DA对小白鼠的LD50值;观察DA对大鼠皮肤和眼睛的刺激作用.结果 DA对小白鼠的LD50为28.07 mg/kg;对大鼠皮肤的大无作用剂量为8.8 mg/ml(0.44 mg);对眼睛损伤的大无作用剂量为0.7 mg/ml (0.014 mg).结论 DA可造成小鼠肝、肾、胃和食道器质性的损伤,高浓度的DA可引发大鼠皮肤炎症和眼睛晶状体混浊,严重时引起失明.
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香薏冲剂小白鼠急性毒性实验
香薏冲剂是皮肤病性病防治开发研制的中药冲剂.为配合药理、药效及临床应用,提供毒理等依据,对该药进行了急性毒性实验.现将小白鼠急性毒性实验,测定半数致死剂量(LD50)、大耐受剂量(LD0)的实验结果报告如下.
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桦褐孔菌水提物的安全性评价研究
目的 研究桦褐孔菌Inonotus obliquus水提物的毒理学性质,探究其是否具有相关生理和生殖毒性.方法 急性毒性试验,ICR小鼠,一次ig给予桦褐孔菌水提物1.00、2.00、3.00、4.00、5.00 g/kg,连续观察14d.30d喂养试验,Wistar大鼠,每次ig给予桦褐孔菌水提物1.50、2.00、2.50 g/kg,连续给药30 d.小鼠精子畸形试验,ICR雄性小鼠,每次ig给予桦褐孔菌水提物1.00、2.50、5.00 g/kg,连续给药5d,给药后第35天颈椎脱臼法处死实验小鼠,取双侧附睾制片,染色,统计精子畸形率.结果 急性毒性试验,实验组小鼠给药30 min后,静伏少动,背毛竖立,出现腹泻症状,无动物死亡,实验动物24 h后恢复正常.30 d喂养试验,受试动物体质量和食物利用率与对照组相比差异不显著.脏器系数、血常规和血液生化相关指标也在正常范围内波动.病理学检查未发现组织器官的明显病变.小鼠精子畸形试验,所有实验组的精子畸形率均显著低于环磷酰胺处理的阳性对照组,桦褐孔菌水提物5.00 g/kg组小鼠精子畸形率较对照组有上升趋势.结论 桦褐孔菌水提物未表现出明显的生理毒性,但在高剂量时可能具有一定的生殖毒性.
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骨刺片对斑马鱼胚胎发育的急性毒性研究
目的 研究两批骨刺片样品对斑马鱼胚胎发育的急性毒性作用.方法 以斑马鱼胚胎为试验对象,观察骨刺片样品A (0.01、0.05、0.10、0.20、0.30、0.50、1.00 mg/mL)、样品B(0.01、0.05、0.10、0.50、1.00、2.00、10.00 mg/mL)对斑马鱼胚胎发育的影响,包括胚胎致畸、致死检测;同时采用超高效液相色谱法-四极杆飞行时间-质谱(UPLC-QTOF-MS)对两批样品所含化学成分进行定性分析.结果 两批样品对斑马鱼胚胎发育的影响相似,主要表现为高浓度下的致死作用,低浓度下主要以发育滞后表型为主;但二者作用浓度存在一定差异,样品A的半数致畸剂量(TD50)为225.4 mg/mL,半数致死剂量(LD50)为292.0 mg/mL;样品B的TD50为60.3 mg/mL,LD5.为1.382 mg/mL.UPLC-QTOF-MS分析结果显示,两批样品所含主要化学成分基本一致,但某些成分含量存在一定差异;初步分析显示既是有效成分又是毒性成分的士的宁含量与斑马鱼胚胎试验结果呈正相关.结论 斑马鱼胚胎模型可用于评价骨刺片样品的急性毒性,两批骨刺片样品对斑马鱼胚胎发育影响均表现为高浓度下的致死作用,低浓度下,特别是样品B表现为轻度非正常表型,且均可逆.
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昆明鼠腹腔注射甲苯急性中毒的行为学实验研究
目的 研究昆明鼠腹腔注射甲苯急性中毒的行为学表现,探讨甲苯急性毒性神经损伤.方法 昆明鼠随机分成6组,8 000mg/kg,4 000m/kg,2 000m/kg,1 000mg/kg,500 mg/kg等不同剂量甲苯小鼠腹腔注射制作急性中毒模型,生理盐水对照组,染毒后观察24h一般行为学改变和4d、6d、8d、10d、12d、14d运用程控自主活动箱检测神经兴奋性变化,运用寇氏法公式计算药物半数致死剂量LD50.结果 甲苯染毒各组都有急性中毒的表现,主要表现为抑制;甲苯急性毒性对小鼠有严重损伤,其自主活动表现为短暂的兴奋后迅速转为抑制.LD50=1782.38mg/kg,S lg LD50=0.0602(LD50的标准误),LD5095%CI(可信区间)=(1358.31 2338.84)mg/kg.自主活动明显降低(P＜0.05),2 000 mg/kg与1 000 mg/kg、500 mg/kg比较有差异(P＜0.05).结论 小鼠腹腔注射甲苯发现具有急性毒性,LD50=1782.38 mg/kg;中毒小鼠自主活动性降低(P＜0.05).
