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多药耐药基因1和P糖蛋白及谷胱甘肽S转移酶在难治性癫痫中的表达研究
目的：通过对难治性癫痫患者外周血中多药耐药基因1（MDR1）、P 糖蛋白（P - gp）及谷胱甘肽 S 转移酶（GST - pi）的检测探讨难治性癫痫的发病机制；检测在不同发作类型、V - EEG 中癫痫样放电部位及用药方式的患者中此3项指标的水平。方法选取2012年3月—2013年3月贵州医科大学附属医院临床确诊的散发性的难治性癫痫患者31例（难治性癫痫组），另选择同期在本院接受抗癫痫药物控制良好的癫痫患者33例（治疗有效组），荧光定量法检测外周血 MDR1、GST - pi基因相对表达量，采用流式细胞术检测外周血 MDR1的表达产物P - gp的表达。结合临床特点与长程视频脑电图研究癫痫患者的发作类型、异常放电部位及用药方式，比较不同类型癫痫患者以上3项指标的表达情况。结果难治性癫痫组 MDR1、GST - pi基因相对表达量和白细胞P - gp高于治疗有效组，差异均有统计学意义（P ﹤0.01）。无论是治疗有效组还是难治性癫痫组，不同发作类型患者 MDR1、GST - pi基因相对表达量及白细胞P - gp比较，差异均无统计学意义（P ﹥0.05）。不同 V - EEG 异常放电患者 MDR1、GST - pi基因相对表达量及白细胞P - gp比较，差异均无统计学意义（P ﹥0.05）。不同用药方式患者 MDR1基因相对表达量比较，差异无统计学意义（P ﹥0.05）；不同用药方式患者GST - pi基因相对表达量和白细胞P - gp比较，差异均有统计学意义（P ﹤0.05），其中2种和3种用药方式GST - pi基因相对表达量均高于1种用药方式，3种用药方式白细胞P - gp高于1种和2种用药方式，差异均有统计学意义（P ﹤0.05）。结论癫痫患者外周血中GST - pi、P - gp或可成为难治性癫痫联合用药的耐药指标之一；癫痫患者外周血中 MDR1、GST - pi及P - gp与癫痫发作类型、癫痫样放电在 V - EEG 中的各种分布情况无明显相关性。
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“藻戟遂芫”与甘草合用对肠组织 P 糖蛋白转运功能的影响
目的：从离体肠组织 P 糖蛋白(P-gp)活性的角度，探讨中药“十八反”中“藻戟遂芫”与甘草合用产生禁忌的可能机理。方法以罗丹明123(R123)作为指示剂，采用 Ussing-chamber 技术观察“藻戟遂芫”与甘草合用对大鼠离体回肠组织 P-gp 转运活性的影响。结果甘草能明显促进 R123的分泌(P <0.01)，该作用可被 P-gp 抑制剂维拉帕米抑制；海藻、甘遂与芫花显著促进 R123的分泌(P <0.05)；海藻、大戟、芫花与甘草合用后 R123分泌量与甘草组相比均明显下降(P <0.01)；而甘遂与甘草合用后差异不显著。结论甘草能明显诱导 P-gp 活性，与海藻、大戟、芫花合用后甘草对 P-gp 活性的诱导作用被拮抗，该作用可能导致药物毒性成分外排减少，肠组织损伤加剧，提示一些有毒中药与甘草合用后，肠组织 P-gp 活性的改变可能引起减效或增毒的相反效应。
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胰岛素抵抗肝癌细胞IGF-1R/NF-资B表达及多药耐药机制研究
目的：探讨胰岛素抵抗（IR）肝癌细胞胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）和核因子-κB（NF-κB）表达变化及多药耐药（MDR）发生机制。方法采用高浓度胰岛素诱导人肝癌细胞（HepG2和HepG2.2.15）建立胰岛素抵抗（IR）细胞模型。采用Western blot 法检测胰岛素受体（InsR）、IGF-1R、NF-κB 和 P-糖蛋白（P-gp）表达变化。使用流式细胞仪（Annexin V-FITC法）检测阿霉素对细胞凋亡的影响。结果分别用100 nmol/L 和1000 nmol/L 胰岛素培养 HepG2和 HepG2.2.15细胞48 h，成功建立 IR 肝癌细胞模型；IR 肝癌细胞 IGF-1R、NF-κB、P-gp 表达上调，而InsR 表达下调；应用25μg/mL 阿霉素作用细胞24 h 后，IR-HepG2细胞组凋亡率（31.1%±1.9%）显著低于HepG2细胞组【（49.7%±2.2%），P＜0.01】，IR-HepG2.2.15细胞凋亡率【（20.1±1.7）%】显著低于 HepG2.2.15细胞【（33.8±1.8）%，P＜0.01】；HepG2.2.15和 IR-HepG2.2.15细胞凋亡率分别较 HepG2和 IR-HepG2细胞显著降低（P＜0.01）。结论 IGF-1R/NF-κB/P-gp 过表达可能介导 IR 肝癌细胞对阿霉素的多药耐药。
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多靶点鬼臼毒素新衍生物 CCP-1抗肿瘤多药耐药作用机制研究
以往单一靶点的抗肿瘤药物极易产生耐药[1-3]。多靶点的化疗药物具有其独特优势，如多靶点的化疗药物是单分子化合物，不存在多药物联合应用中的药物相互作用问题，也可避免药物联合应用中药物配伍、剂量、给药方式等问题。本课题组以天然产物中鬼臼毒素为母核，整合了具有抗肿瘤耐药的小分子片段，将鬼臼毒素新衍生物设计为同时作用于多个耐药靶点的化合物，以更好的克服传统单靶点化疗药物易产生多药耐药的缺陷。前期筛选发现衍生物 CCP-1具有良好的抗肿瘤多药耐药的作用。本文将对 CCP-1的体内和体外抗肿瘤作用及其可能作用机制作初步探讨。
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PKC抑制剂对 MGC803细胞中 P-gp表达及耐药性的影响
背景与目的:既往研究发现,肿瘤细胞的多药耐药 (multidrug resistance,MDR)与蛋白激酶 C(protein kinase C,PKC)信号转导系统关系密切 ,但其作用机制有待于进一步研究.本实验拟通过研究长春新碱( vincristine,VCR)及选择性 PKCα、β抑制剂 myr ψ PKC对人胃癌细胞 MGC803的作用,探讨 PKC信号转导系统与 mdr1基因的关系.方法:用 Western blot检测 MGC803细胞中 mdr1基因编码的 P 糖蛋白( P-glycoprotein,P-gp)的表达以及 VCR作用对其表达的影响,用流式细胞术对 VCR及作用后的细胞进行周期分析,同时用 MTT法验证 VCR诱导后及其作用下 MGC803细胞的药物敏感性.结果: MGC803细胞在 VCR短期作用下, P-gp表达增加,在 myr ψ PKC的作用下其表达受到抑制.通过细胞周期分析发现 VCR和 myr ψ PKC共同作用的细胞其凋亡比例为 31.23%,显著高于 VCR单独作用时的细胞凋亡率( 18.41%)( P< 0.05). VCR刺激后 MGC803细胞对 VCR的 IC50为 (284.0± 13.2)ng/ml,是阴性对照组 IC50[(127.0± 17.6)ng/ml]的 2.24倍,是 myr ψ PKC组 IC50[(212.0± 30.4)ng/ml]的 1.33倍.结论: MGC803细胞在 VCR的短期作用下可 诱导产生 P-gp,而 myr ψ PKC可通过选择性抑制 PKCα、β而抑制 P-gp的表达和逆转其耐药性,从而促进 MGC803细胞的凋亡. PKC可能对胃癌 mdr1表达有调节作用.
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转移性乳腺癌P 糖蛋白表达与化疗疗效的关系
背景与目的:临床研究表明,乳腺癌P 糖蛋白(P glycoprotein,P gp)表达与化疗效果、缓解率、生存期及估计预后有关.但有关P gp表达与乳腺癌转移部位及化疗效果的临床研究报道较少,本研究的目的是探讨乳腺癌P gp表达及其与不同转移部位乳腺癌化疗疗效的关系.方法:应用SABC法检测46例转移性乳腺癌术后组织中P gp表达.43例使用联合方案化疗.环磷酰胺600mg/m2ivd1,吡喃阿霉素60mg/m2ivd1,5 氟尿嘧啶600mg/m2ivd1、8,每3周重复,至少2个周期,对比分析P gp表达与疗效的关系.结果:P gp阳性表达率56 5%,肝和肺转移者阳性表达明显高于皮肤和淋巴结转移者(P=0 049).可评价疗效的43例患者化疗有效率58 1%,P gp阴性组疗效明显优于P gp阳性组(P<0 01).有肝和肺等内脏转移者有效率明显低于皮肤和浅表淋巴结转移者(P<0 05).术后曾接受辅助性CAF或CMF方案化疗者复发或远处转移后化疗疗效无显著性差异(P>0 05).结论:P gp表达可作为评估转移性乳腺癌多药耐药,指导临床用药及判断预后的参考指标.
