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黄酒中氨基甲酸乙酯的形成、控制及检测方法
氨基甲酸乙酯（Ethyl Carbamate， EC）俗称尿烷，是一种无色无味结晶或是白色粉末。EC已被世界卫生组织国际机构中列入人类潜在的致癌物质，该物质广泛的存在于人们的生活中，人们会通过面包、酸牛奶、苹果酒、清酒、葡萄酒等食品摄取。
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p53+/-基因敲除小鼠尿烷致癌性初步验证试验
目的:观察自主建立的p53+/-敲除小鼠(命名为B6-Trp53tm1/NIFDC)模型,在给予尿烷后的体重、脏器重量、血液学及血生化指标变化,为该模型将来用于临床前药物短期致癌性试验的替代试验提供背景数据.方法:共设计3个组:阴性对照组(野生型小鼠,给予生理盐水)、尿烷组1(B6-Trp53tm1/NIFDC小鼠,给予1000 mg·kg-1尿烷)、尿烷组2(野生型小鼠,给予1000 mg·kg-1尿烷),各组动物数量均为20只,雌雄各半.试验期间及试验结束测定各组动物的体重、脏器重量和相对脏器重量、血液学及血生化指标,并进行统计分析.结果与结论:与阴性对照组相比,尿烷给药第2、3、11及21周尿烷组1和尿烷组2动物的体重显著下降;尿烷组1动物肺脏和脾脏绝对重量显著升高;尿烷组1和尿烷组2动物肺脏相对重量显著升高;尿烷组1动物NEU、RDW％、CHDW％以及尿烷组2动物LYM％、BASO％显著升高;尿烷组1及尿烷组2动物的血生化指标无明显改变.
关键词： p53+/-敲除小鼠 尿烷 脏器重量 血液学指标 血生化指标 -
视黄醇抑制尿烷诱发小鼠肺癌的研究
目的探讨视黄醇抑制尿烷诱发小鼠肺癌的效果及其机制.方法 120只小鼠均分为3组,对照组腹腔内一次性注射1 ml生理盐水,其余2组均腹腔内一次性注射尿烷0.4 mg/g,然后治疗组每周2 次口服视黄醇10 μl/次(含视黄醇1万IU),造模组口服等量精制植物油.16周末处死动物,取出心、肺、肝、肾和脑,作常规病理并采用免疫组织化学法检测维甲酸受体β(RAR-β)、核增殖抗原(PCNA)、细胞周期蛋白D1(cyclin D1)和细胞周期蛋白E(cyclin E)的表达.结果造模组12只小鼠发现肺癌,发癌率为30.0%,治疗组和对照组均无肿瘤形成(P值均<0.01);造模组有支气管上皮非典型增生的小鼠数明显高于治疗组和对照组(P<0.05和0.01),治疗组亦高于对照组(P<0.01).造模组RAR-β蛋白阳性表达率低于治疗组和对照组(P值分别<0.01和0.05);造模组12只肺癌小鼠中,RAR-β表达阳性2只,28只无肺癌小鼠中RAR-β表达阳性18只,两者差异有显著性(P<0.01).造模组cyclin D1表达阳性率和过表达率均高于治疗组(P<0.05和0.01),亦高于对照组(P值均<0.01),治疗组高于对照组(P值均<0.05).造模组cyclin E表达和过表达率均高于治疗组(P值均<0.05),亦高于对照组(P值均<0.01).造模组PCNA指数明显高于治疗组和对照组(P值分别<0.05和0.01),治疗组亦高于对照组(P<0.05).结论视黄醇能抑制尿烷诱发的肺癌形成,并减少癌前病变的发生,其作用可能是通过调节RAR-β表达,进而调控细胞周期有关的基因来实现的.
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不同剂量尿烷诱发A/J系小鼠肺肿瘤
本研究用5周龄敏感系A/J系小鼠一次尿烷不同剂量腹腔注射(100、50、25、12.5mg/kg),染毒15wk后,观察肿瘤发生、发展及病理形态特征.结果发现,光镜下,A/J系小鼠发瘤危险增加的低剂量为25mg/kg(P＜0.05);发瘤数和发瘤率均呈明显剂量反应关系,发瘤面积亦随剂量增大而增加.肿瘤的病理分型主要为腺瘤和乳头状瘤,腺瘤占肿瘤总数的78.8%(41/52),乳头状瘤占肿瘤总数的17%(9/52),表明尿烷诱发A/J系小鼠主要以腺瘤为主.一阶段诱发肿瘤模型肿瘤恶变率非常低,仅占肿瘤总数1.2%(1/52).
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P53+/-基因敲除小鼠对尿烷致癌性验证试验的敏感性研究
目的:通过尿烷多次给药初步验证自主建立的P53+/-基因敲除小鼠(B6-Trp州/NIFDC)模型是否比野生型C57BL/6小鼠对尿烷敏感,为国内用于药物临床前安全评价致癌实验短期体内试验提供可用的基因修饰动物模型.方法:在C57BL/6来源的ES细胞中,通过打靶技术敲除p53基因的第2～5外显子后对获得的P53+/-基因敲除小鼠进行PCR基因型鉴定,再与普通C57BL/6小鼠杂交,获得的后代再通过PCR筛选获得基因敲除动物(命名为B6-Trptm1/NIFDC).尿烷验证试验共设计3个组,阴性对照组(野生型小鼠):给予生理盐水,尿烷组1(P53+/-敲除小鼠):给予尿烷,尿烷组2(野生型小鼠):给予尿烷,给药方式为腹腔注射共给药3次,给药剂量为1 000 mg· kg-1.给药后第8周开始肿瘤触诊观察,每周1次.给药后6个月后进行计划剖解,通过大体剖检和组织病理学检查以评价P53+/-敲除小鼠对尿烷致癌作用的敏感性.结果:成功获得杂合的P53+/-基因敲除小鼠,给予尿烷后可诱发P53+/-敲除小鼠发生肝脏血管扩张、肺腺瘤、颌下腺血管瘤及脾脏淋巴瘤,病变发生率分别为94.4％、33.3％、5.6％、5.6％;野生型小鼠肝脏血管扩张及肺脏腺瘤的发生率分别为36.8％、10.5％;阴性对照组无肿瘤发生.结论:本研究初步验证自主建立的P53+/-基因敲除小鼠对尿烷的致癌敏感性高于野生型小鼠,该模型有望将来是临床前药物安全性评价致癌性实验短期体内试验候选模型之一.
